Лекарство от высокого давления предотвращает потерю слуха при вестибулярной шванноме

Учены из США и Китая показали, что лозартан, популярное лекарство от давления, предотвращает потерю слуха у мышей с нейрофиброматозом 2 типа (НФ2) и вестибулярными шванномами (доброкачественными опухолями). Препарат снижал экспрессию генов, связанных с фиброзом и воспалением, а также усиливал действие лучевой терапии, нормализуя микроокружение опухолей. Ретроспективный анализ показал, что у пациентов с НФ2, принимавших блокаторы рецепторов ангиотензина, слух не снижался в течение нескольких лет.

Credit:
thodonal | 123rf.com

Нейрофиброматоз 2 типа (НФ2) — это наследственное заболевание, вызванное мутацией в гене NF2. Его отличительный признак — двухсторонние вестибулярные шванномы, часто приводящие к потере слуха. Обычно для лечения используют хирургическое методы и лучевую терапию, однако эти методы могут повреждать нервы и приводить к глухоте, онемению и параличу лица, инсульту и смерти. В настоящее время FDA не одобрила ни один препарат для лечения шванном или связанной с ними потерей слуха. Поэтому поиск и разработка эффективных лекарств очень важны.

Учены из США и Китая показали на архивных образцах опухолей человека, что при шванноме из-за чрезмерного отложения компонентов внеклеточного матрикса возникает фиброз опухоли. Клетки опухоли и плотный внеклеточный матрикс давят на кровеносные сосуды. Кровоток снижается, что приводит к затруднению доставки лекарств и кислорода к опухоли. Клетки опухоли, испытывающие гипоксию, становятся более агрессивными и устойчивыми к лучевой терапии и лекарствам, для активности которых требуется кислород.

На мышиной модели НФ2 с опухолями мостомозжечкового угла показали, что лечение лозартаном уменьшало плотность фибриллярного коллагена и увеличивало диаметр кровеносных сосудов. В результате нормализации перфузии сосудов снижалась гипоксия.

Лозартан предотвращал потерю слуха у мышей и снижал отек мозга и периферических нервов. Действие препарата приводило к снижению выработки регулирующих воспаление цитокинов, интерферона гамма, фактора некроза опухоли альфа, хемокинов и их рецепторов, а также активных формам кислорода.

Лозартан также влиял на макрофаги, ассоциированные с опухолью. Он ингибировал экспрессию генов, связанных с воспалением, фиброзом, ангиогенезом и передачей сигнала.

На мышиных моделях НФ2 с опухолями седалищного нерва и мостомозжечкового угла авторы исследования показали, что комбинация лозартана и лучевой терапии ингибирует рост опухоли; мыши после такого лечения живут на 50% дольше, чем после одной лучевой терапии. Сочетание лечения лучевой терапии с лозартаном позволило снизить дозу облучения в два раза.

Гистохимические исследования подтвердили, что комбинированное лечение увеличивало число апоптотических опухолевых клеток. Лозартан не оказывал прямого противоопухолевого действия in vivo, но нормализовал микроокружение опухоли.

Эффективность комбинированной терапии подтвердили на мышах с ксенографтами. Опухолевые клетки были получены у пациентов с НФ2. Также ретроспективно исследовали когорту пациентов с НФ2, принимавших блокаторы рецепторов ангиотензина. У таких людей слух не снижался в течение нескольких лет.

Лозартан давно применяется, он безопасен и стоит недорого. Авторы исследования считают, что их результаты свидетельствуют о пользе препарата для пациентов с потерей слуха, связанной с вестибулярными шванномами.

Источник

Wu L., et al. // Losartan prevents tumor-induced hearing loss and augments radiation efficacy in NF2 schwannoma rodent models // Science Translational Medicine, vol. 13, iss. 602, eabd4816 (2021), published 14 July, 2021, DOI: 10.1126/scitranslmed.abd4816

Добавить в избранное

Вам будет интересно