Макрофаги способны преодолевать иммуносупрессивный эффект гипоксии в микроокружении опухоли

Гипоксия в опухоли возникает вследствие быстрой пролиферации клеток, опережающей кровоснабжение из-за отсутствия эффективной сосудистой системы внутри новоообразования. Такое кислородное голодание вынуждает раковые клетки и окружающие ткани адаптироваться таким образом, который обычно способствует выживанию и росту опухоли. Однако недавно эта устоявшаяся парадигма была подвергнута сомнению. В журнале Science Advances вышло исследование, посвященное идентификации и характеризации группы иммунных клеток, которые в условиях гипоксии более эффективно борются с опухолью.

Для изучения того, как гипоксия влияет на фенотип и молекулярный профиль иммунных клеток, исследователи дифференцировали моноциты в макрофаги в нормоксических (21% кислорода) и гипоксических (1% кислорода) условиях. Для активации и/или созревания их дополнительно стимулировали липополисахаридом (ЛПС). Анализ функциональных, эпигенетических и транскрипционных профилей показал, что макрофаги, которые дифференцируются и активируются в условиях гипоксии, запускают усиленную провоспалительную программу, для которой характерно повышение секреции воспалительных цитокинов (IL-6, TNFα), более высокий уровень экспрессии HLA-DR (лиганд для Т-клеточного рецептора) и костимулирующих белков CD86 и CD80. Экспрессия поверхностных маркеров покоящихся макрофагов (CD14, CD206, и CD163) была снижена, как и продукция противовоспалительного IL-10. Кроме того, иммуносупрессивное действие на CD8⁺ Т–клетки ослабевало.

Ключевую роль в таких изменениях играл фермент TET2, участвующий в деметилировании ДНК. В условиях гипоксии происходило ингибирование TET2 и, следовательно, уровень метилирования большого кластера генов повышался, однако для провоспалительных генов (например, IL-6) авторы нашли «обходной путь» — активация NF-κB восстанавливала требуемый уровень метилирования их регуляторных элементов и даже приводила к оверэкспрессии. Это способствовало приобретению макрофагами провоспалительного фенотипа.

Работа ставит под сомнение традиционную точку зрения о том, что низкий уровень кислорода в опухолях способствует только прогрессированию рака. Так, наличие гипоксических макрофагов было ассоциировано с благоприятным исходом у пациентов с карциномой яичника и карциномой мочевого пузыря. Таким образом было показано, что гипоксия способна изменять эпигенетический и транскрипционный ландшафт, активируя некоторые популяции иммунных клеток и снижая иммуносупрессивное действие микроокружения опухоли. Полученные данные позволяют рассматривать гипоксические макрофаги и их перепрограммирование как одну из стратегий в борьбе с онкологическими заболеваниями.

Макрофаги собираются в кластеры для борьбы с солидными опухолями