Масштабный протеогеномный анализ опухолей мозга у детей подсказывает новые пути лечения

Новый подход, учитывающий экспрессию и активность белков в опухолях мозга у детей наряду с геномными и траскриптомными данными, обнаружил значительное биологическое сходство между клинически различными диагнозами и помог расшифровать функциональные последствия генетических дефектов в раковых клетках. Для некоторых пациентов это означает, что болезнь в перспективе можно будет лечить препаратами, утвержденными для других типов рака.

Микрофотография среза глиомы.

Credit:  drlange | 123rf.com

Ученые из Медицинской школы Икана больницы Маунт-Синай (США) и других научных центров при участии Сообщества по детским опухолям мозга и Консорциума по клинической протеомике опухолей провели комплексный анализ экспрессии белков и их фосфорилирования в 218 собранных ранее образцах, представляющих семь гистологических типов педиатрического рака мозга.

Авторы исследовали в среднем около 2 700 фосфосайтов и более 5 000 белков в каждом образце. На основе полученных данных опухоли разделили на восемь прогностически различных классов с характерными показателями стволовости (способности к самообновлению и генерации дифференцированного потомства), пролиферации и активации сигнальных каскадов. Хотя многие классы предсказуемо содержали опухоли одного гистологического типа, в других были собраны представители нескольких типов.

Например, тип краниофарингиома (КФ) разделился на две группы: одна вошла в класс C8 с низкозлокачественными глиомами (НЗГ), несущими мутацию в онкогене BRAF, а другая — в C4 с НЗГ с нормальным BRAF, при этом мутаций BRAF не было обнаружено ни в первой, ни во второй группе КФ. Очевидно, что несмотря на отсутствие мутации, некоторые детские опухоли этого класса фенокопируют BRAF-дефект на уровне протеома. Это дает надежду, что определенные виды КФ, для которых пока нет эффективной терапии, можно лечить препаратами, утвержденными для терапии BRAF-мутантных опухолей. Кроме того, рецидивы часто попадали в класс, отличный от класса первоначальной опухоли, несмотря на то, что гистологический тип оставался неизменным.

Учитывая воодушевляющие результаты, связанные с применением иммуномодуляторов для лечения разных типов рака, ученые также классифицировали образцы в соответствии с иммунной инфильтрацией, оценка которой проводилась на основе белков, характерных для иммунных клеток. По результатам протеомной классификации, лечение иммуномодуляторами особенно показано пациентам с КФ.

После интеграции данных белковой экспрессии с информацией о геномном и транскриптомном статусе каждой опухоли оказалось, что зависимость между этими тремя параметрами во многих случаях далека от линейной. Так, одна и та же геномная аберрация приводит к различным функциональным изменениям в зависимости от типа опухоли. Кроме того, активация некоторых сигнальных каскадов становилась очевидна только при анализе протеома, тогда как геномный и транскриптомный профиль их не предсказывал.

«Белковую экспрессию в большинстве случаев прямо (на основе других омиксных исследований) вычислить нельзя, — говорит один из авторов статьи Борис Рева, доцент Медицинской школы Икана в Маунт-Синай. — Но подтипы заболеваний, которые открываются из белковой экспрессии, могут быть определены по экспрессии генов. Мы сделали и продолжаем делать такую работу, используя данные по ракам легких и по ракам матки».

Комплексный подход к анализу опухолей предполагает, что на смену врачебной интуиции придет рациональный подход к терапии, по крайней мере в лечении рака мозга у детей. Пока неизвестно, насколько протеогеномика детских опухолей отличается от взрослых. «Детские опухоли совсем другие, — предупреждает Борис Рева, — хотя мы не делали систематического исследования этого вопроса. Готовится к работе набор опухолей подростков. Тогда будут данные, чтобы сделать содержательный анализ».

Источник

F. Petralia, et al. // Integrated Proteogenomic Characterization across Major Histological Types of Pediatric Brain Cancer. // Cell (2020); DOI: 10.1016/j.cell.2020.10.044

Добавить в избранное

Вам будет интересно