Механизм защиты β-клеток при диабете 1 типа можно «позаимствовать» у раковых клеток

Диабет 1 типа — хроническое аутоиммунное заболевание, при котором организм разрушает β-клетки поджелудочной железы, вырабатывающие инсулин. Трансплантация островков Лангерганса — многообещающий метод лечения, однако ему по-прежнему препятствует иммунное отторжение. Ученые из США предложили способ защитить β-клетки от аутоиммунного разрушения — они воспользовались механизмом, который позволяет раковым клеткам уходить из-под иммунного надзора.

Сиалилтрансфераза ST8Sia6 участвует в синтезе α2,8-дисиаловых кислот, которые служат лигандом для ингибиторного рецептора Siglec-E на иммунных клетках. Ранее исследователи показали, что экспрессия ST8Sia6 защищает раковые клетки от противоопухолевого иммунного ответа, и теперь решили проверить, можно ли использовать этот механизм для защиты нормальных клеток от аутоиммунной реакции.

Опыты проводили на мышиной модели диабета без ожирения (NOD), в β-клетках животных экспрессировали ST8Sia6 при помощи трехаллельной Cre-рекомбиназной системы; экспрессия регулировалась доксициклином. Наблюдения за состоянием мышей велись 300 дней. ST8Sia6 в β-клетках защищал самок от спонтанного развития диабета — заболеваемость составила 6% (3 из 50 мышей) в сравнении с почти 60% (90 из 151) в контрольной группе. Похожая картина наблюдалась и у самцов мышей, хотя диабет у них в целом развивался реже из-за особенностей модели.

У NOD-мышей в возрасте около четырех недель развивается инсулит — воспаление островков Лангерганса, характеризующееся инфильтрацией иммунных клеток, — который затем прогрессирует. Выраженность инсулита оценивали по четырехбалльной шкале: 0 баллов означало отсутствие инфильтрации иммунными клетками, 1 балл — до 25% инфильтрации, 2 — от 26% до 50%, 3 — от 51% до 75%, и 4 балла обозначали инфильтрацию вплоть до 100%. Как и ожидалось, инсулит прогрессировал в контрольной группе. Однако у мышей, экспрессирующих ST8Sia6 в β-клетках, развивался лишь легкий инсулит, который не усиливался с течением времени.

В конечной точке исследования — 300 дней — у мышей с диабетом почти не оставалось β-клеток. А вот у 300-дневных мышей с ST8Sia6 в β-клетках области инсулинпродуцирующих клеток были в значительной степени сохранены — они не сильно уменьшились по сравнению с тем, что наблюдалось в 8-недельном возрасте.

Кроме диабета 1 типа, у NOD-мышей также развивается синдром Шегрена — другое аутоиммунное заболевание, поражающее слюнные и слезные железы. На его проявления экспрессия ST8Sia6 никак не влияла, обеспечивая специфичную защиту β-клеток поджелудочной железы.

Чтобы подробнее изучить, как ST8Sia6 влияет на иммунный ландшафт NOD-мышей, исследователи взяли образцы островков Лангерганса, селезенки и лимфатических узлов у 14-недельных мышей. Профилирование с помощью цитометрии показало, что общая инфильтрация CD45⁺ клетками была снижена у ST8Sia6-экспрессирующих мышей по сравнению с контрольными — это согласуется с гистологической картиной инсулита. В лимфоузлах и селезенке подобных различий не обнаружилось.

Кроме того, при экспрессии ST8Sia6 у мышей значительно снижалась как относительное, так и абсолютное количество короткоживущих эффекторных CD8⁺ T-клеток на островок. Также наблюдались небольшое сокращение доли Т-хелперов 1 типа и возрастание доли T-bet^– T-регуляторных клеток, хотя эти изменения и не были статистически значимы.

Профилирование миелоидных клеток показало, что экспрессия ингибиторного рецептора Siglec-E ограничена только конвенциональными дендритными клетками 2 типа (cDC2) — основным типом миелоидных клеток в островках — и гибридными макрофагами. При этом у мышей, экспрессирующих ST8Sia6, был снижен уровень IL-12p35 в cDC2. Это снижение могло ослабить иммунную реакцию на β-клетки — такое предположение подтверждается тем, что введение экзогенного IL-12 отменяло защитный эффект ST8Sia6.

Тот факт, что инсулит у трансгенных мышей хотя и начинал развиваться, но не прогрессировал, навел ученых на мысль, что у животных развивалась иммунная толерантность к собственным β-клеткам. Это подтвердилось в опытах с временным включением экспрессии ST8Sia6. После 20-й недели этот фермент перестал быть необходим для защиты, поскольку к этому времени у мышей действительно формировалась толерантность.

Таким образом, экспрессия сиалилтрансферазы ST8Sia6 в β-клетках островков Лангерганса защитила модельных мышей от развития аутоиммунного диабета. Кроме того, нет необходимости поддерживать ее постоянно — формирование иммунотолерантности происходит до 20-й недели жизни, после чего экспрессия сиалилтрансферазы больше не требуется.

Инцептор β-клеток поджелудочной железы ограничивает секрецию инсулина и чувствительность к нему