Метформин усиливает переход глюкозы из кровотока в просвет кишечника

Метформин — один из наиболее часто назначаемых препаратов для лечения диабета, однако его механизмы действия не изучены до конца. Основной его эффект связывают с ингибированием глюконеогенеза в печени, однако при пероральном приеме высокие концентрации препарата воздействуют на кишечник. В ранних работах японские исследователи с помощью ПЭТ-МРТ показали, что метформин стимулирует переход глюкозы из крови в просвет кишечника. В новой работе та же группа ученых с помощью системы визуализации на основе ПЭТ-МРТ оценила поток глюкозы количественно и продемонстрировала, что микробиота кишечника использует эту глюкозу для синтеза короткоцепочечных жирных кислот (КЦЖК). КЦЖК служат основным источником энергии для клеток кишечного эпителия и выполняют ряд других важных функций. Считается, что КЦЖК вырабатываются бактериями при переработке непереваренной клетчатки. Роль глюкозы просвета кишечника в этом процессе была показана впервые

Исследования с использованием ПЭТ-МРТ показали, что после внутривенного введения [¹⁸F]FDG, радиоактивного аналога глюкозы, у пациентов с диабетом 2 типа, принимающих метформин, радиоактивность обнаруживается в тонком кишечнике через 10 минут, затем возрастает в восходящей и нисходящей ободочной кишке. Радиоактивность продвигалась по кишечнику к прямой кишке с помощью перистальтики.

Авторы применили метод магнитно-резонансной энтерографии и ПЭТ (МРЭ-ПЭТ), чтобы оценить содержание [¹⁸F]FDG количественно. У пациентов с диабетом, принимающих метформин, уровень радиоактивности в просвете кишечника был в 3–4 раза выше, чем у тех, кто не принимал препарат, а уровень радиоактивности в стенках кишечника оставался одинаковым в обеих группах. Это открытие предполагает, что метформин усиливает процесс выделения глюкозы в кишечник.

Аналогичные эксперименты проводились на мышах. Результаты показали, что, как и у людей, радиоактивность обнаруживалась как в стенке, так и в просвете кишечника. Под воздействием метформина уровень радиоактивности в просвете кишечника увеличивался в 3–4 раза, за исключением верхней части тонкого кишечника. Однако у мышей метформин также повышал уровень радиоактивности в стенках кишечника. Дальнейший анализ показал, что [¹⁸F]FDG выделяется в тонкий кишечник в неизмененном виде, а затем метаболизируется, возможно, микробиотой кишечника, по мере продвижения в нижний отдел кишечника.

Для оценки кинетики движения глюкозы была создана математическая модель. Анализ показал, что у людей, принимающих метформин, в просвет кишечника выделяется значительно больше глюкозы (~1,65 г/ч), по сравнению с теми, кто не принимает препарат (~0,41 г/ч), и это является физиологически значимым количеством.

Дополнительно были проведены эксперименты с использованием глюкозы, меченной стабильным изотопом ¹³C ([¹³C₆]глюкоза). Через час после введения глюкозы исследователи анализировали фекалии из изолированной кишки с помощью газовой хроматографии — масс-спектрометрии (ГХ-МС). Они не выявили неметаболизированной [¹³C₆]глюкозы в фекалиях, но показали, что содержание ¹³C увеличивает в КЦЖК, а метформин значительно повышает включение ¹³C в пропионовую кислоту, а также в уксусную и масляную кислоты (в последних двух случаях незначительно). Это свидетельствует о переносе глюкозы в просвет кишечника и последующей включении ее углеродов в КЦЖК.

Таким образом, метформин усиливает поток глюкозы из системы кровообращения в кишечник. Это явление имеет физиологическое значение и может способствовать увеличению выработки КЦЖК. Поток глюкозы в кишечник представляет собой потенциальную мишень для терапии диабета и может играть роль в гипогликемическом эффекте метформина.

Метформин снижает уровень глюкозы в крови, воздействуя на митохондрии