Метформин снижает уровень глюкозы в крови, воздействуя на митохондрии

Миллионы людей с сахарным диабетом 2 типа принимают метформин, снижающий уровень глюкозы в крови за счет подавления ее выработки в печени и увеличения ее поглощения энтероцитами в кишечнике. Помимо этого известно, что метформин усиливает выработку ряда белков и аминокислот, связанных с потерей веса. Однако механизм работы препарата все еще вызывает вопросы. Ряд предыдущих исследований выявил несколько возможных механизмов действия препарата на ткани организма, но они, вероятно, зависели от способов доставки и доз метформина, используемых в исследованиях.

Один из выявленных механизмов работы препарата — ингибирование митохондриального комплекса I. Чтобы проверить, действительно ли снижение уровня глюкозы связано с подавлением работы митохондрий, исследователи из США получили мышей с мутациями в предполагаемых внутриклеточных мишенях метформина, придающими им устойчивость к действию препарата.

В ходе исследования использовали генетически модифицированных мышей, экспрессирующих во всем теле NADH-дегидрогеназу NDI1 Saccharomyces cerevisiae, восполняющую потерю функции переноса электронов митохондриальным комплексом I и нечувствительную к метформину. Для подтверждения экспрессии NDI1 у полученных мышей авторы секвенировали РНК тканей печени. Чтобы убедиться, что внесенные мутации не оказывают влияния на нормальный гомеостаз глюкозы и уровень инсулина, они сравнили уровни глюкозы у контрольных мышей и мышей NDI1, содержащихся в идентичных условиях. Также после периода голодания у всех животных был проведен тест на толерантность к глюкозе. Тесты показали, что мыши, экспрессирующие NDI1, неотличимы от контрольной группы. Метформин влияет на определенные типы клеток, в основном в кишечнике, печени и почках. Ученые продемонстрировали отсутствие влияния экспрессии NDI1 на поглощение препарата этими тканями, измерив уровни метформина в гомогентах печени и кишечника после перорального приема.

Авторы сравнили уровни глюкозы в крови в двух группах мышей на стандартной диете— получавших метформин и нет. В присутствии препарата у контрольных мышей уровень глюкозы резко снизился, а у мышей, экспрессирующих NDI1, реакция на препарат была значительно слабее. Таким образом, метформин при пероральном приеме влияет на митохондриальный комплекс I для снижения уровня глюкозы. Такие же результаты показал эксперимент на мышах с ожирением.

Исследователи продемонстрировали, что однократный пероральный прием метформина воздействует на митохондриальный комплекс I, снижая уровень глюкозы в крови. Они также отметили, что необходимы дополнительные исследования, так как неполная устойчивость мышей NDI1 к эффекту метформина говорит о наличии других мишеней.

Помимо этого, ранние исследования этой группы показали, что метформин, воздействуя на митохондриальный комплекс I, снижает риск развития определенных типов рака и сердечно-сосудистых заболеваний у пациентов без диабета.

Выявлен метаболит, опосредующий снижение веса при приеме метформина