Выявлен метаболит, опосредующий снижение веса при приеме метформина

Многочисленные исследования показали, что метформин — лекарство от диабета — умеренно снижает массу тела. По-видимому, эффект связан с подавлением аппетита. До сих пор неясно, чем опосредовано такое действие метформина. Этому вопросу посвящено новое исследование американских ученых.

Недавно та же группа исследователей показала, что метаболит под названием N-лактоил-фенилаланин (Lac-Phe) подавляет аппетит после упражнений. Фермент CNDP2 важен для синтеза Lac-Phe, и его выключение приводит к гиперфагии и ожирению у упражняющихся мышей на высокожировой диете. Lac-Phe, вырабатываемый после упражнений, ассоциирован с потерей жировой ткани после тренировки у людей с лишним весом и ожирением. В новой работе авторы показали, что метформин стимулирует выработку Lac-Phe у мышей и людей.

Сначала исследователи проанализировали сохранившиеся после предыдущего исследования образцы крови людей с диабетом 2 типа, начавших принимать метформин. Методом жидкостной хроматографии и масс-спектрометрии они показали, что через 12 недель приема метформина у испытуемых повысились уровни Lac-Phe.

После этого авторы подтвердили полученные результаты на участниках клинического испытания MESA (Multi-Ethnic Study of Atherosclerosis). Более того, подтвердилось, что уровень Lac-Phe возрастает с содержанием метформина в крови. Авторы давали метформин мышам с ожирением, вызванным особой диетой. У них повышался уровень Lac-Phe. Также исследователи показали, что уровни Lac-Phe снижались при голодании и повышались после приема пищи.

Чтобы выявить биохимический механизм роста уровня Lac-Phe, авторы использовали различные клеточные линии. Они добавляли к клеткам метформин и отслеживали выработку Lac-Phe. Наиболее сильно повысилось содержание Lac-Phe в среде, в которой культивировали мышиные макрофаги, чуть ниже — Caco-2 (клетки эпителия кишечника человека), еще ниже — BV-2 (микроглия мыши).

Метформин – прямой ингибитор митохондриалього комплекса I. В первичных макрофагах он подавлял клеточное дыхание дозозависимым способом. Другие ингибиторы митохондриального окислительного фосфорилирования тоже повышали уровни Lac-Phe.

Если выключить CNDP2 в макрофагах мышей, то уровень Lac-Phe снизится на 50% в обычном состоянии и на 80% при стимуляции метформином. При нокауте CNDP2 во всех клетках уровень Lac-Phe снизился на 70% и оставался неизменным при стимуляции метформином. Эти опыты подтвердили важнейшую роль CNDP2 при биосинтезе Lac-Phe.

Чтобы выявить, в каком типе клеток вырабатывается больше всего Lac-Phe, авторы провели дополнительные опыты на мышах. Потеря CNDP2 только в кишечнике снизила уровень Lac-Phe на 50%; уровень не повышался под действием метформина. Потеря CNDP2 в макрофагах не повлияла на уровень метаболита. Авторы сделали вывод, что за выработку Lac-Phe отвечают эпителиальные клетки кишечника, но не макрофаги.

Далее исследователи подтвердили, что Lac-Phe может опосредовать, хотя бы частично, эффект метформина на потерю веса у людей из клинического испытания MESA.

В опытах на мышах авторы показали, что нокаут CNDP2 препятствовал потере веса после приема метформина. На результаты теста на толерантность к глюкозе нокаут влияния не оказал. То есть даже у мышей с нокаутом CNDP2 метформин препятствовал развитию диабета.

Ранее было показано, что метформин вызывает повышение экспрессии гормонов, контролирующих аппетит. Однако уровни GDF15, GLP-1 и PYY не отличались между мышами дикого типа и нокаутными после воздействия метформина. То есть ингибирование потери веса не зависело он уровня этих гормонов. Авторы подтвердили, что нокаутные мыши оставались чувствительными к другим снижающим аппетит препаратам, например, к семаглутиду. Введение самого Lac-Phe мышам не повлияло на гомеостаз глюкозы или чувствительность к инсулину.

Таким образом, авторы показали, что эффект метформина на энергетический баланс опосредуется метаболитом Lac-Phe. Метформин повышает уровень Lac-Phe у мышей и людей; этот эффект зависит от CNDP2. Эпителиальные клетки кишечника — основной источник Lac-Phe in vivo. У нокаутных по CNDP2 мышей не повышается уровень Lac-Phe и не снижается вес при приеме метформина. Есть данные, подтверждающие эффект Lac-Phe на снижение веса у людей под действием этого препарата.

Семаглутид снижает воспаление в организме, взаимодействуя с нейронами мозга