Семаглутид снижает воспаление в организме, взаимодействуя с нейронами мозга

Семаглутид, лираглутид и другие агонисты глюкагоноподобного пептида-1 GLP-1R приобретают все большую популярность как средства для лечения нарушений метаболизма. Семаглутид под коммерческим названием Оземпик широко применяется для контроля уровня глюкозы у людей с диабетом 2 типа, а под названием Вегови — снижает избыточный вес; кроме того, клинические исследования показали, что он уменьшает риск неблагоприятных сердечно-сосудистых событий.

Можно предположить, что препараты этой группы в целом положительно влияют на метаболическое здоровье. Канадские исследователи под руководством Дэниэла Друкера из Университета Торонто опубликовали в Cell Metabolism новую статью о том, как агонисты GLP-1R подавляют воспаление через сигнальные сети, объединяющие мозг, ЖКТ и иммунную систему.

Дэниэл Друкер многие годы изучает глюкагоноподобный пептид 1 и его миметики; эти исследования принесли ему престижные научные премии в Канаде, он также занимает пост председателя Banting & Best Diabetes Centre компании Novo Nordisk, которая производит Оземпик и Вегови. Друкер подчеркивает, что хотя эффекты агонистов GLP-1R подтверждены в клинических испытаниях, молекулярные механизмы остаются не до конца понятными.

Агонисты GLP-1R ослабляют опосредованное Т-клетками кишечное воспаление, взаимодействуя с GLP-1R внутриэпителиальных лимфоцитов кишечника. Но остается вопрос, как эти препараты ингибируют системное воспаление, при том, что в других органах немногие иммунные клетки экспрессируют рецептор-мишень.

В новой работе авторы показали, что активация GLP-1R снижает количество фактора некроза опухоли альфа (TNF-α) в плазме крови, выработку которого индуцируют различные агонисты толл-подобных рецепторов (в том числе бактериальные антигены). Однако активные вещества препаратов взаимодействуют не с рецепторами GLP-1R гемопоэтических клеток или эндотелия, а с рецепторами GLP-1R нейронов центральной нервной системы, где их достаточно много.

Мышам вводили компоненты бактерий, чтобы вызвать состояние, подобное сепсису, при этом агонисты GLP-1R подавляли воспаление. У мышей, которым вводили суспензию из слепой кишки других мышей, чтобы смоделировать полимикробную инфекцию, агонисты GLP-1R ослабляли реакции организма, связанные с сепсисом, — слабость, гипотермию, системное воспаление и повреждение легких. Но это происходило только в том случае, если у мыши были рецепторы в мозгу. Если же они были фармакологически заблокированы или их экспрессию ингибировало воздействие Cre-рекомбиназной системы, препарат не действовал.

Авторы установили, что активация GLP-1R приводит к снижению TNF-α за счет передачи сигналов через α 1 -адренергические, δ-опиоидные и κ-опиоидные рецепторы. В дальнейшем они планируют определить типы нейронов, с которыми взаимодействуют препараты, а также исследовать другие модели воспаления, затрагивающие сердце, нервную систему (атеросклероз), печень и почки.

Эти данные о взаимодействии агониста GLP-1R, рецепторов мозга и оси мозг-кишечник дополняют современные представления о сигнальных сетях, связывающих мозг и иммунную систему.

Гидрогель с лираглутидом или семаглутидом — альтернатива инъекциям при диабете