Гидрогель с лираглутидом или семаглутидом — альтернатива инъекциям при диабете

Пациенты с сахарным диабетом 2 (СД2) типа нуждаются в частых инъекциях препаратов для контроля уровня глюкозы. Такая терапия может быть обременительной для пациентов, а несоблюдение режима инъекций опасно для здоровья. Поэтому ученые работают над тем, чтобы увеличить время высвобождения препаратов и снизить частоту инъекций. Новое исследование в Cell Reports Medicine предлагает использовать гидрогель на основе модифицированной целлюлозы с наночастицами в качестве носителя агонистов рецептора глюкагоноподобного пептида-1 (GLP-1 RA), которые применяются в терапии СД2. Подкожное введение этого гидрогеля с лираглутидом крысам обеспечило высвобождение препарата в течение 42 дней, что соответствует четырем месяцам для человека.

Семаглутид (компания-разработчик — Novo Nordisk), первый препарат-агонист GLP-1 RA, для снижения веса поступает в продажу под названием Вегови, а под названием Оземпик — для контроля уровня глюкозы у людей с диабетом 2 типа при максимальной еженедельной дозе 2 мг. Препараты, содержащие лираглутид, назначаются по аналогичным показаниям, причем лираглутид одобрен FDA для применения у детей в возрасте 12–17 лет с ожирением. Семаглутид может вводиться раз в неделю, лираглутид — раз в день. Теперь группа ученых из Стэнфордского университета и Novo Nordisk исследует новую лекарственную форму этого перспективного препарата.

Для приготовления гидрогеля в один стерильный шприц помещали раствор наночастиц из полиэтиленгликоля-полилактида (ПЭГ-ПЛА) с лекарственным препаратом (семаглутид или лираглутид), а во второй — раствор модифицированной додецилсульфатом натрия гидроксипропилметилцеллюлозы (ГПМЦ-С₁₂). Растворы смешивали с помощью коленчатого миксера с замком Люэра. При смешивании образовывались прочные, но динамичные связи между наночастицами и ГПМЦ-С₁₂. Изменяя концентрации наночастиц и целлюлозы, можно управлять свойствами гидрогеля и регулировать скорость его деградации и высвобождения препарата.

Реологические испытания гидрогелей с наночастицами показали, что гидрогели, содержащие как семаглутид, так и лираглутид, обладают механическими свойствами, необходимыми для создания подкожного депо при инъекции. Кроме того, свойства этих гидрогелей позволяют вводить их с помощью обычных медицинских шприцов с иглами, при этом гидрогель не разрушается, а быстро восстанавливает свою структуру.

Затем ученые оценили кинетику высвобождения препаратов из гидрогеля in vitro. Для этого гидрогели различного состава помещали в капилляр, заполненный буферным раствором, и измеряли концентрацию семаглутида/лираглутида в буфере через определенные отрезки времени методом иммуноферментного анализа (ИФА). Гидрогели, содержащие 1,8 мг/мл семаглутида, за две недели высвобождали около 50% препарата, а гидрогели с 1,8 мг/мл лираглутида — менее 1% препарата. В течение первой минуты после помещения гидрогелей в буферный раствор, высвобождалось порядка 1,5% семаглутида и 0,5% лираглутида. При этом бо́льшая концентрация полимера в гидрогеле способствовала высвобождению большего количества семаглутида, но меньшего количества лираглутида.

Фармакокинетику оценивали на крысиных моделях сахарного диабета второго типа. Сравнивали четыре схемы лечения: введение раствора 20 мкг семаглутида в буфере; инъекции гидрогелей, содержащих семаглутид или лираглутид; ежедневные инъекции буферного раствора в качестве контроля. Период полувыведения семаглутида у человека — семь дней при дозировке 0,5-1 мг, и моделирование показало, что ежедневное введение крысам дозы 20 мкг повторяет текущую схему клинического лечения пациентов. На протяжении шести недель после инъекции гидрогели поддерживали уровни семаглутида и лираглутида в организме, соответствующие ежедневным инъекциям 20 мкг препарата.

Максимальная концентрация семаглутида в крови при инъекции гидрогеля значительно превышала этот показатель при ежедневном введении раствора семаглутида. Самая высокая концентрация наблюдалась в первый день, затем она снижалась в течение недели и достигала постоянного уровня. При инъекции гидрогеля с лираглутидом максимальная концентрация была значительно ниже, а равновесная концентрация устанавливалась быстрее — в течение одного дня.

Гидрогель, содержащий семаглутид в дозировках 0,6 и 0,9 мг, снижал уровень глюкозы в крови так же эффективно, как ежедневные инъекции 20 мкг семаглутида (15, 18 и 14% соответственно). Инъекции гидрогеля с семаглутидом в дозировке 1,2 мг оказался более эффективным и снижал уровень глюкозы на 27%. Гидрогель с лираглутидом в дозировке 0,9 мг снижал уровень глюкозы на 20–22% в зависимости от концентрации полимера в гидрогеле.

Кроме того, было показано, что инъекции гидрогелей с семаглутидом или лираглутидом были так же эффективны в контроле набора веса, как и ежедневный прием 20 мкг семаглутида.

Гистологический анализ печени и почек животных после 6-недельного исследования не выявило значительных различий в органах животных, получавших инъекции гидрогелей с препаратами, ежедневные инъекции семаглутида и буферного раствора. Это подтверждает высокую биосовместимость гидрогеля.

Наконец, авторы исследования смоделировали фармакокинетику гидрогеля с лираглутидом в организме человека. Ожидается, что инъекция гидрогеля объемом 1,25 мл и с дозировкой лираглутида 20 мг будет поддерживать терапевтически значимый уровень препарата в организме в течение более чем 120 дней.

Таким образом, гидрогель на основе гидроксипропилметилцеллюлозы с наночастицами ПЭГ-ПЛА может быть перспективным носителем для агонистов рецептора глюкагоноподобного пептида-1.

Семаглутид снизил риск инфарктов и инсультов у людей с избыточным весом