Микробиом детей с муковисцидозом «отстает в развитии»

Микробиота кишечника здоровых детей очень динамична и изменяется со временем в зависимости от способа родоразрешения, метода вскармливания, времени перехода на твердую пищу, получения антибиотиков и других факторов. Она стабилизируется в 3–5 лет и начинает напоминать микробиом взрослых. Этот процесс очень важен для здоровья. Не так много известно о том, как различные патологии влияют на развитие микробиома детей. Исследователи из США проанализировали, как на него влияет муковисцидоз.

Муковисцидоз — генетическое заболевание, вызванное мутациями в гене CFTR. Оно связано с изменением физико-химических свойств секретов желез, что приводит к поражению легких, поджелудочной железы, желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) и других систем органов. В ЖКТ развивается хроническое воспаление, а нарушения микробиоты отмечаются как у детей, так и у взрослых. Так, у больных повышается количество Pseudomonadota (ранее Proteobacteria) и снижается количество Bacteroidetes. На пациентов с муковисцидозом постоянно воздействуют факторы, которые могут повлиять на микробиом кишечника, от особой диеты до антибиотиков и ферментов поджелудочной, которые они получают. Но опыты на мышах показали, что одной только дисфункции CFTR достаточно для того, чтобы изменить микробиом.

Авторы проанализировали метагеномы образцов фекалий, получаемых от 40 детей с муковисцидозом в течение первых трех лет жизни, чтобы лучше понять, как изменяется состав микробиоты. Полученные метагеномы сравнили с опубликованными данными здоровых младенцев из Северной Америки и Европы. Авторы подтвердили, что у детей с муковисцидозом было меньше Bacteroidota и больше Pseudomonadota. Значительные различия были выявлены и на уровне видов; они наблюдались во всех возрастах на изучаемом промежутке.

У здоровых детей микробиота изменяется наиболее значительно в первые 12 месяцев. Так, уровни Enterobacteriaceae за это время снижаются, а уровни Bacteroidaceae и Lachnospiraceae растут. После 12 месяцев популяции Bacteroidaceae и Ruminococcaceae продолжают увеличиваться. Однако у детей с муковисцидозом этих закономерностей не наблюдалось. В первые 12 месяцев жизни уровень Enterobacteriaceae оставался высоким, как и уровень Bifidobacteriaceae. У здоровых детей альфа-разнообразие постоянно повышалось в течение первых 12 месяцев, а после 24 месяцев стабилизировалось. В этом исследовании, в отличии от предыдущих, альфа-разнообразие микробиоты детей с муковисцидозом значительно не отличалось от альфа-разнообразия здоровых детей.

Далее авторы идентифицировали набор бактериальных видов, по которым можно судить о возрасте здорового ребенка. Фактически они играют роль биомаркеров. Доля некоторых видов изменялась так же и у детей с муковисцидозом, например, Blautia wexlerae и Eubacterium hallii. Но количество других видов значительно отличалось, например, Faecalibacterium prausnitzii. Развитие микробиома детей с муковисцидозом как бы постоянно «отставало» от микробиома здоровых детей. К 36 месяцам разница оставалась заметной.

Наблюдаемое «отставание» может объясняться различиями в диете, ухудшением течения болезни и терапией. Авторы оценили влияние антибиотиков. Действительно, в некоторых случаях антибиотикотерапия была ассоциирована с замедлением созревания. Но другие дети почти не получали антибиотики, а относительный возраст микробиоты у них все равно был ниже.

Исследователи идентифицировали виды, которых «не хватало» детям с муковисцидозом на каждом этапе развития. В этот список вошли важные виды, продуцирующие полезные для организма вещества, такие как F. prausnitzii и Ruminococcus bromii. И наоборот, у детей с муковисцидозом было больше потенциальных патогенов (Clostridium perfringens) и видов, связанных с оральным микробиомом и микробиомом верхних дыхательных путей. Также у них было больше грибов, таких как Saccharomyces и Candida, связанных с воспалительными заболеваниями кишечника. Менялся не только видовой состав, но и активность функциональных путей, таких как биосинтез витаминов и жирных кислот.

Подробнее авторы остановились на производящем бутират виде F. prausnitzii, доля которого была меньше у детей с муковисцидозом. F. prausnitzii ранее был идентифицирован как биомаркер здоровья кишечника и может частично ограничивать воспаление. Этот вид появляется в кишечнике довольно рано, его доля нарастает со временем. Кишечник младенцев, больных муковисцидозом, был более восприимчив к колонизации штаммами F. prausnitzii, ассоциированными с домашними животными, чем у младенцев, не страдающих муковисцидозом.

Таким образом, авторы идентифицировали ключевые черты развивающейся микробиоты, которые отличают детей с муковисцидозом и без. Микробиота младенцев с муковисцидозом постоянно «отстает в развитии», что становится более выраженным после года жизни и не восстанавливается к трем. Также у детей, больных муковисцидозом, в кишечнике больше бактерий, характерных для ротовой полости, что встречается при воспалительных заболеваниях кишечника. В дальнейшем авторы планируют провести исследования с использованием мышиных моделей, чтобы лучше понять, почему кишечника при муковисцидозе происходят эти изменения в микробиоме и каковы последствия для здоровья.

Таргетное секвенирование сухих образцов крови младенцев улучшило неонатальный скрининг