Таргетное секвенирование сухих образцов крови младенцев улучшило неонатальный скрининг

Тысячи детей ежегодно рождаются с редкими генетическими заболеваниями, ранняя диагностика которых может предотвратить серьезные проблемы со здоровьем во взрослом возрасте. Для их обнаружения уже десятилетиями проводят неонатальный скрининг — анализ нескольких капель крови выявляет биомаркеры ряда тяжелых, но излечимых заболеваний. Диагностические возможности возросли благодаря достижениям геномных технологий — они позволили обнаруживать новые генетические биомаркеры редких заболеваний, которые невозможно определить с помощью биохимических анализов. В 2022 году группа ученых из Бельгии и Великобритании запустила проект BabyDetect, направленный на изучение применимости таргетного секвенирования следующего поколения (tNGS) для выявления тяжелых излечимых заболеваний у новорожденных. В статье, опубликованной в Nature Medicine, авторы сообщают о результатах первых 18 месяцев этого исследования.

Образцы крови новорожденных были собраны в родильном отделении государственной больницы CHR Citadelle в Льеже (Бельгия). В рамках проекта ученые провели таргетное секвенирование 405 генов из сухих образцов крови. Эти гены ассоциированы со 165 тяжелыми, но поддающимися лечению детскими заболеваниями.

В анализ включили 3847 новорожденных — около 90% от общего числа детей, родившихся за период исследования. Выделенные из крови образцы ДНК секвенировали, а полученные данные подвергали статистическому анализу.

Патогенные или вероятно патогенные варианты в целевом наборе генов обнаружили у 71 новорожденного. У 44 из них был дефицит глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы (G6PD), приводящий к одной из форм анемии. Доминантно наследуемые заболевания, такие как сахарный диабет и кардиомиопатия, были выявлены у 9 новорожденных, а рецессивные (гемофилия А и В, муковисцидоз и т.д.) — у 18, но один из результатов — обнаружение двух вариантов в гене AGXT, мутации в котором ведут к гипероксалурии, — оказался ложноположительным (младенец унаследовал их от матери, не имевшей симптомов заболевания).

Ученые также зафиксировали один ложноотрицательный случай у новорожденного с гомозиготным вариантом в гене TJP2. Этот вариант не был ранее описан как патогенный (и, следовательно, не рассматривался исследователями), но после диагностического полноэкзомного секвенирования (WES) с учетом клинического контекста его патогенность подтвердили и внесли вариант в базу данных BabyDetect.

Из 71 патогенного или вероятно патогенного случая 30 не были обнаружены обычным неонатальным скринингом. Среди них десять были связаны с дефицитом G6PD, а 1 — с дефицитом карнитинпальмитоилтрансферазы 2 (CPT2), варианты в котором предполагают развитие миопатических симптомов. Такие результаты позволили педиатрам своевременно обратить внимание на новорожденного для оказания ему помощи.

Продолжающиеся исследования в рамках проекта BabyDetect, несомненно, демонстрируют важность внедрения геномных технологий в неонатальный скрининг, но на данный момент сталкиваются с рядом трудностей. Авторы отмечают, что их генная панель предназначена для захвата только областей экзонов и границ экзон-интрон, а также не выявляет сложных перестроек генома, что на данный момент ограничивает ее диагностическую точность. Возникновение ложноположительных результатов связано с дефицитом данных о родителях — анализ их крови не проводился из-за таких препятствий, как необходимость получения информированного согласия, хранения и отслеживания образцов.

Опубликованы предварительные результаты скрининга новорожденных с помощью секвенирования