Микробиом кишечника как предиктор болезней и смерти

В январе опубликованы два исследования, в которых показано значение микробиома кишечника для предсказания нескольких распространенных заболеваний и вероятности смерти в последующие 15 лет. В том, что касается заболеваний, прогноз по метагеному микроорганизмов оказался точнее, чем по геному, за исключением предсказания диабета 1-го типа.

Credit:

nobeastsofierce | Shutterstock.com

Влияние микробиома на самые разные стороны жизнедеятельности человека — от иммунитета до психики — получает все больше подтверждений в многочисленных исследованиях последнего десятилетия. Метагеном микробного сообщества называют «вторым геномом», и множество генов этого «второго генома» связаны с показателями здоровья человека и развитием заболеваний. При этом в геноме человека содержится всего около 20 тысяч генов, а во «втором геноме» — в совокупности десятки миллионов.

В январе вышли два препринта статей, в которых оценивается предсказательная роль микробиома в отношении некоторых распространенных болезней и даже в отношении смертности в последующие 15 лет. В первой работе специалисты из Гарвардской медицинской школы в Бостоне (США) и Института Вейцмана в Реховоте (Израиль) поставили задачу сравнить предсказание фенотипа по особенностям метагенома и генома организма хозяина (проявление заболеваний рассматривалось как фенотипический признак). Они провели сравнительный метаанализ 47 исследований микробиомных ассоциаций (Microbiome-Association-Study, MAS) и 24 исследований геномных ассоциаций (Genome-Wide-Association-Study, GWAS) в отношении 13 распространенных заболеваний (язвенный колит, колоректальный рак, болезнь Крона, диабет 2-го типа, ревматоидный артрит, гипертония, шизофрения, воспалительное заболевание кишечника, астма, диабет 1-го типа, болезнь Паркинсона, ожирение, рак простаты).

Сравнение продемонстрировало, что для предсказания фенотипа (болезни) показатели метагенома в целом работают точнее, чем геномные вариации. Для оценки точности предсказания использовали показатель AUC (area under ROC curve, площадь под ROC-кривой). Это количественная характеристика ROC-кривой, которую также называют «кривой ошибок». Например, для колоректального рака метагеномный AUC = 0.83, а геномный AUC = 0.56 — это пример наибольшего расхождения между точностью метагеномного и геномного анализов, в данном случае предсказание по метагеному оказывается намного точнее. Для других болезней метагеномный анализ также оказывался точнее (разница в среднем с оставила 20%), единственное исключение — диабет 1-го типа (метагеномный AUC = 0.75, геномный AUC = 0.80).

Авторы применили и другой метод для решения поставленной задачи. Они сравнили два индекса: microbiome-association-index (b2) и heritability (h2) для нескольких признаков. Для 6 из 8 фенотипических признаков оказалось, что b2 объясняет больше вариаций фенотипа, чем h2, исключениями стали рост и общий холестерин.

В итоге ученые пришли к выводу, что метагеном точнее предсказывает статус человека в отношении большинства заболеваний, чем геномные вариации. При этом они делают важную оговорку, что лучшая предсказательная сила не означает причинно-следственную связь. Проверка этой возможной связи — отдельная задача, которая должна решаться экспериментальными методами и моделированием.

Во второй препринтной статье специалисты из Университета Турку (Финляндия), Кембриджского университета (Великобритания) и Калифорнийского университета в Сан-Диего (США) непосредственно исследовали связь микробиоты человека со смертностью на большой выборке (более 7 тысяч человек) жителей Финляндии, участников популяционного исследования FINRISK 2002. В рамках этого проекта исследовали микробиом участников и в течение 15 лет регистрировали состояние их здоровья и смертность. На момент взятия образцов средний возраст обследуемых составлял 49,5 лет, 55% из них женщины. За время наблюдения (15 лет) умерли 729 человек из 7055 участников исследования (10,2%).

Ученые исследовали связь между смертностью и ключевыми характеристиками микробиома, включая альфа-разнообразие (разнообразие внутри сообщества) и бета-разнообразие (разнообразие между сообществами), коровые микробные сообщества и таксономические сети. Они выделили 67 семейств и 2019 родов микроорганизмов и проанализировали индивидуальные различия в. Помимо оценки разнообразия авторы фокусировались на анализе корового микробиома, включающего 95 родов, в основном это были бактерии (87) и плазмиды (4), но также вирусы (1) и археи (3).

Из изученных показателей микробиома альфа-разнообразие не показало связи со смертностью в течение 15 лет, а вот бета-разнообразие, по результатам анализа, может служить для предсказания риска смерти в течение этого времени. Результаты исследования несколько различались между восточными и западными популяциями финнов, которые отличны друг от друга как генетически, так и по уровню жизни. Но в целом о повышенном риске смерти в течение последующих 15 лет говорит наличие в микробиоме некоторых родов бактерий семейства Enterobacteriaceae, к которому принадлежат патогенные кишечная палочка и сальмонелла. Как показало моделирование, это основной таксономический признак для предикции смертности от всех причин.

Далее авторы использовали Киотскую энциклопедию генов и геномов (Kyoto Encyclopedia of Genes and Genomes, KEGG), чтобы выявить потенциальную функциональную роль разных микроорганизмов в увеличении риска смертности. Выяснилось, что многие ассоциированные со смертностью бактерии были вовлечены в биодеградацию лекарств, метаболизм углеводов и липидов и инфекционные заболевания. Прежде всего бактерии семейства Enterobacteriaceae преобладали в стуле у пациентов с воспалительными заболеваниями кишечника и колоректальным раком. Авторы высказывают предположение, что в норме эти бактерии обитают в верхней части пищеварительного тракта. Присутствие их в стуле говорит о желудочно-кишечных заболеваниях.


Источники

Braden T Tierney et al. // The predictive power of the microbiome exceeds that of genome-wide association studies in the discrimination of complex human disease // DOI: 10.1101/2019.12.31.891978

Aaro Salosensaari et al. // Taxonomic Signatures of Long-Term Mortality Risk in Human Gut Microbiota // DOI: 10.1101/2019.12.30.19015842

Добавить в избранное

Вам будет интересно