Микробиота подавляет противоопухолевый иммунитет при колоректальном раке

Группа под руководством исследователей из Центра регенеративной терапии Дрезденского технического университета (Германия) обнаружила молекулярные механизмы, способные дать новые подходы к терапии рака толстого кишечника. Иммунотерапия, которую применяли к ранее изученным сигнальным путям и контрольным точкам, показала низкую эффективность при данном виде рака. Поэтому ученые ищут другие молекулы, ингибирование которых замедлит опухолевый рост.

В здоровом организме иммунная система уничтожает клетки, которые подвергаются мутациям, однако этот процесс нарушается при развитии опухолей. Чтобы продолжить свой рост и размножение, раковые клетки активируют определенные молекулярные пути, которые защищают их от атак иммунной системы.

В эксперименте участвовали трансгенные мыши, которые отличались уровнем экспрессии кальциневрина в миелоидных клетках. Кальциневрин — серин/треониновая протеинфосфатаза, участвующая в активации каскада реакций, которые в конечном счете приводят к экспрессии эпителиальных белков B7H3, B7H4. Авторы установили, что эти белки присутствуют в клетках рака толстой кишки, но их очень мало в здоровых тканях. В метастазах также наблюдалось высокое содержание B7H3, B7H4.

Исследователи предположили, что B7H3 и B7H4 являются причиной иммуносупрессии, выступая в роли коингибиторов клеток иммунной системы. Действительно, у мышей без кальциневрина не экспрессировались B7H3 и B7H4, и это замедлило рост раковых клеток, уменьшило размеры опухоли и метастазов. Аналогичная картина наблюдалась при блокировании пути синтеза этих белков с помощью антител. B7H3 и B7H4 ингибируют реакции, осуществляемые с участием CD8+ T-клеток, что приводит к подавлению иммунитета. «Блокирование этих сигналов внезапно позволило иммунной системе атаковать опухолевые клетки», — отмечает руководитель работы профессор Себастьян Цейссиг.

Есть много указаний на то, что ключевую роль в развитии рака толстой кишки играет микробиота кишечника. Как ранее показали авторы, бактерии активируют ось кальциневрин-NFAT. Более точно, роль бактерий заключается в высвобождении кальциневрин- и NFAT-зависимого интерлейкина-6 и экспрессии B7H3, B7H4. В ходе исследования было показано уменьшение размеров опухоли и метастазов на фоне антибиотикотерапии.

Помимо исследования образцов, полученных от мышей, авторы провели анализ раковых клеток человека, и в них также наблюдалась повышенная экспрессия B7H3, B7H4. Ученые отмечают, что содержание данных белковых молекул в здоровых тканях человека незначительно. Это подтверждает возможность применение иммунотерапии, нацеленной на эти белки, при раке толстой кишки, поскольку она, скорее всего, будет безопасной.