Микроорганизмы кишечника опосредуют токсичность триклозана

Триклозан — распространенное антимикробное вещество. Не так давно было показано, что он ухудшает состояние при колите и повышает риск развития колоректального рака у мышей. Однако при отсутствии кишечного микробиома триклозан не токсичен. В организме млекопитающих он превращается в неактивный метаболит. Но фермент β-глюкуронидаза микробиоты мыши и человека преобразует этот метаболит обратно в триклозан, который накапливается в толстом кишечнике и вызывает воспаление.

Credit:
psodaz | 123rf.com

Воспалительные заболевания кишечника (ВЗК) в последние годы встречаются все чаще. В США с 1999 по 2015 год число случаев ВЗК выросло на 50%. Ученые связывают это с воздействием химикатов из окружающей среды.

Триклозан —антимикробное вещество, которое встречается во многих продуктах, включая зубную пасту, косметику и игрушки. Триклозан связан с повышенным риском развития аллергии и астмы, а также с возникновением антибиотикорезистентности у бактерий. В 2018 году ученые показали, что триклозан способствует обострению колита и повышает риск развития связанного с колитом колоректального рака у мышей. При этом его токсическое действие проявляется только при наличии микробиоты кишечника. Авторы предполагают, что триклозан может быть фактором риска развития ВЗК у людей. В новой работе международная группа ученых определила молекулярный механизм воздействия триклозана на кишечник мышей и установили роль микробиоты.

Авторы показали, что при попадании триклозана в организм мыши в печени, желчи, сердце и тонком кишечнике преобладает его неактивный метаболит (глюкуронид). Однако в толстом кишечнике преобладает свободный триклозан.

Схожие результаты показали на людях. Добровольцы пользовались продукцией с триклозаном, например, зубной пастой, до четырех месяцев. Уже через месяц триклозан и его метаболиты определялись в моче и кале, причем в моче преобладал неактивный метаболит, а в кале — свободный триклозан.

Ученые выдвинули гипотезу, что бактерии кишечника преобразуют глюкуронид триклозана обратно в триклозан, что приводит к его накоплению в толстом кишечнике. Эту реакцию показали на культурах бактерий кишечника мышей и людей in vitro, а роль бактерий подтвердили in vivo на мышах. Подавление роста бактерий кишечника антибиотиками приводило к снижению концентрации триклозана у мышей.

Главную роль в накоплении свободного триклозана играет фермент β-глюкуронидаза (GUS) микроорганизмов кишечника. Одним из самых активных был фермент бактерии Faecalibacterium prausnitzii 2-L1. Для него характерен ряд уникальных структурных мотивов, которые, по-видимому, важны для взаимодействия с глюкуронидом триклозана.

Таргетное ингибирование GUS кишечных микроорганизмов мыши подавляло токсичное действие триклозана. При этом ингибитор бактериальных GUS не влиял на рост Escherichia coli, активность GUS млекопитающих и пролиферацию эпителиальных клеток. По-видимому, он также не был токсичен для организма мыши.

В конце авторы подтвердили, что триклозан, но не его глюкуронид, вызывает воспаление кишечника. При обработке эпителиальных клеток кишечника MC38 триклозаном увеличивается выработка провоспалительного цитокина IL-6.

Таким образом, преобразование глюкуронида триклозана в триклозан ферментом GUS микробиоты кишечника опосредует воспалительное действие этого вещества на кишечник млекопитающих. Авторы предполагают, что ферменты кишечной микробиоты могут влиять на метаболизм и токсичность других веществ.

Источник

Zhang J., et al. Microbial enzymes induce colitis by reactivating triclosan in the mouse gastrointestinal tract // Nature Communications 13, 136 (2022), published January 10, 2022, DOI: 10.1038/s41467-021-27762-y

Добавить в избранное

Вам будет интересно