Миметик креатина эффективно ингибирует рост опухолей у мышей

Вещество RGX-202 связывается с переносчиком креатина SLC6A8 в опухолях и предотвращает поступление фосфокреатина внутрь клеток. Отсутствие важного источника энергии в условиях гипоксии приводит к ингибированию роста опухоли и апоптозу. Эффективность препарата показали на мышиных моделях и в клинических испытаниях фазы 1a/b.

Credit:
kovalvs | 123rf.com

Креатинкиназа (КК) — это фермент, который катализирует обратимый перенос фосфатного остатка между АТФ и креатином с образованием АДФ и креатинфосфата. Креатинфосфат — это быстро мобилизуемый источник фосфата, который образует АТФ в реакции, не требующей кислорода. Креатинкиназа представляет из себя димер и состоит из субъединиц М (мышечный тип) и В (мозговой тип).

В процессе образования метастазов в печени раковые клетки активно синтезируют ККВ и секретируют ее во внеклеточное пространство. Там активно образовывается креатинфосфат, который затем перемещается в опухолевые клетки с помощью NaCl-зависимого переносчика SLC6A8. В результате импорта фосфокреатина в клетках опухолей увеличивается уровень АТФ, что позволяет им выжить в условиях гипоксии.

Ученые из США и Сингапура предположили, что SLC6A8 можно использовать в качестве терапевтической мишени. Для этого использовали миметик низкомолекулярного креатина RGX-202 (β-гуанидинопропионовую кислоту). Он связывался с переносчиком креатина SLC6A8 и ингибировал его активность. В результате в опухолевые клетки не поступает фосфокреатин, клетки не получают энергию и погибают.

Мышам дикого типа и нокаутированным по гену SLC6A8 вводили RGX-202, а затем креатин, меченый дейтерием. Изучали распределение меченого креатина в тканях. Оказалось, что у мышей дикого типа RGX-202 ингибировал поглощение меченого креатина. Сила ингибирования зависела от дозы. В тканях мышей с нокаутом гена SLC6A8 креатин не определялся, так как импорт креатина происходит только через переносчик SLC6A8. После добавления RGX-202 в рацион мышей с сингенными опухолями поджелудочной железы в течение 35 дней импорт креатина клетками опухолей снижался на 50%.

Далее клетки высокометастатической линии колоректального рака LS174T Lvm3b обрабатывали RGX-202 в условиях гипоксии. Авторы наблюдали почти полное исчезновение фосфокреатина (более 99%), снижение клеточного креатина (более 79%) и значительное снижение уровня АТФ в клетках (46%). RGX-202 замедлял рост клеток.

Мышам с подавленным иммунитетом вводили подкожно клетки Lvm3b. После того, как опухоли достигли 30 мм3, мышам давали RGX-202-01 (аналог RGX-202), после чего рост опухоли замедлялся на 50%. Средняя выживаемость мышей увеличилась в два раза, с 23 до 48 дней. У одной мыши наблюдали полный ответ, и опухоль не обнаруживали в течение более 38 дней. Схожую противоопухолевую активность RGX-202-01 наблюдали на мышиных моделях, которым пересаживали клетки колоректального рака человека HCT116 (KRAS G13D) и HT29 (KRAS дикого типа).

Действие RGX-202 зависело от креатинкиназы и переносчика SLC6A8. При нокауте KKB рост метастазов печени снижался на 83%, что сравнимо с эффектом RGX-202 (86%).

Ингибирование SLC6A8 действует также на опухоли иммунокомпетентных мышей. Сингенным мышам вводили клетки колоректального рака мыши CT26 с KRAS G12D и клетки MC38 с KRAS дикого типа. Введение RGX-202 и RGX-202-01 существенно ингибировало рост опухоли. Апоптоз клеток опухоли усиливался с ростом дозы препарата. Совместное введение 5-фторурацила, используемого во многих терапевтических схемах, и RGX-202 вызывало снижение роста опухоли на 99%, увеличивало выживаемость мышей (более 240 дней) и полный ответ у 40% животных. Кроме того, комбинированное использование RGX-202 с иринотеканом, гемцитабином или лефлуномидом также сильнее подавляло рост опухоли.

Авторы провели клинические испытания фазы 1a/b, в которых приняли участие пациенты с метастатическим раком желудочно-кишечного тракта. RGX-202-01 увеличивал концентрацию креатина в сыворотке и моче, что соотносится с результатами, полученными на мышах.

Таким образом, RGX-202 — это потенциальный препарат для терапии метастатирующего колорекального рака. Клинические испытания продолжаются.

Источник

Kurth I., et al. Therapeutic targeting of SLC6A8 creatine transporter suppresses colon cancer progression and modulates human creatine levels // Science Advances, vol.7, issue 41. Published online October 6, 2021. DOI: 10.1126/sciadv.abi7511

Добавить в избранное

Вам будет интересно