Митофагия может оказаться слабым местом раковых клеток

Зачем бы раковой клетке уничтожать свою собственную работающую митохондрию? «Это может казаться контринтуитивным», — признает Бринда Алагесан, сотрудник лаборатории доктора Дэвида Тувесона в Колд-Спринг-Харбор, где исследовали аденокарциному протоков поджелудочной железы у мышей.

По словам Алагесан, самый простой способ понять, почему раковые клетки делают это, — думать о митохондриях как об электростанциях клетки. Как любые электростанции, митохондрии создают загрязнение. «Эти вредоносные побочные продукты, или загрязнители, называются активными формами кислорода, АФК, — добавляет Алагесан  —- В больших количествах они могут навредить клеткам. Мы считаем, что, поедая свои митохондрии, клетки поджелудочной железы снижают производство АФК, оставляя себе достаточно энергии для пролиферации». Пока это только гипотеза, но она объясняет, почему клетки поджелудочной железы склонны к митофагии.

В журнале Cancer Discovery авторы исследования описали, что происходит, когда в обедненной питанием среде опухоли поджелудочной железы (которую моделировали с помощью эмбриональных фибробластов и ростовой среды с дефицитом глюкозы) активируется белок под названием KRAS. Он запускает сигнальный каскад, который приводит к тому, что клетки съедает собственные митохондрии, а глюкоза и глутамин отчуждаются от оставшихся митохондрий и используются для поддержания деления клетки. Мутация в гене KRAS или ингибирование его экспрессии ведет к снижению общего объема митохондрий.

«В идеале мы бы хотели научиться ингибировать способствующий раку KRAS-белок напрямую, но, к сожалению, никому пока не удалось сделать это таким способом, который нашел бы клиническое применение», — объясняет Алагесан.

Вместо этого команда Тьювсона проследила за каскадом, которые следует за активацией KRAS-белка, и обнаружила, что один из путей ведет к увеличению количества белка NIX. Этот белок отвечает за запуск митофагии, которая оказалась столь важной для размножения раковых клеток. Когда в клетке много этого белка, возрастает также концентрация маркеров аутофагии.

Ингибирование экспрессии гена этого белка, напротив, увеличивает общий объем митохондрий и снижает концентрацию маркеров аутофагии. Оно также заметно задерживает прогрессирование рака поджелудочной железы на мышиной модели и улучшает выживаемость животных. «Опыты на мышах показывают, что ингибирование пути NIX мешает раковым клеткам использовать энергию так, как им нужно для пролиферации», — говорит Алагесан.

Сейчас команда Тувесона пытается разрушить тот же NIX-путь в клетках поджелудочной железы человека и разработать способ использования своего открытия в клинических испытаниях.