Митохондриальная ДНК может наследоваться не только от матери, но и от отца

Митохондрии — энергетические станции клетки. Генетические нарушения в их работе приводят к тяжелейшим заболеваниям, в первую очередь нервной и мышечной систем, таким как синдром Лея. В отличие от биаллельной ДНК хромосом, мтДНК присутствует в клетке в большом количестве копий, часть которых может содержать патогенные мутации. Поэтому контроль наследования мтДНК — сложный и весьма важный аспект медицинской генетики.

Авторы работы, опубликованной в PNAS, изучали наследование мутантной мтДНК, способной вызвать патологию нервной системы с неблагоприятным прогнозом. Поскольку мтДНК наследуется в значительном числе копий, при мутации часть копий остается «здоровой». Гетерогенный набор молекул мтДНК может передаваться на протяжении поколений, и механизм его наследования и распределения до конца не изучен. Если патогенных копий больше 25—30%, развивается заболевание. Набор разнотипных мтДНК в одной и той же клетке называют гетероплазменным, однотипная мтДНК обозначается как гомоплазменная.

У пациента, 4-летнего мальчика с симптомами, указывающими на патологию, вызванную мутациями в мтДНК, было проведено ее полногеномное секвенирование. Мутантная мтДНК у пациента и его сестер не выявлена, однако у всех обнаружен необычно высокий уровень гетероплазменной мтДНК. Как и ожидалось, мтДНК была унаследована от матери. Повторный анализ подтвердил этот результат.

Ретроспективный семейный анализ показал, что часть митохондриальных геномов в предыдущих поколениях унаследована не по материнской, а по отцовской линии. Из 11 участвовавших в исследовании членов семьи пятеро имели смешанное наследование мтДНК. При этом результаты анализа позволяли предположить, что наследование отцовской мтДНК контролируется аутосомным доминантным геном.

Исследователи проанализировали еще две семьи, представители которых имели симптомы, характерные для заболеваний, связанные с мутациями в митохондриальном геноме. В обоих случаях известные патогенные мутации не были выявлены, однако у нескольких членов семей также обнаружили наследование мтДНК от обоих родителей. В одной из семей вновь зафиксирован необычно высокий уровень гетероплазменной мтДНК, унаследованной только по материнской линии. Результаты исследований перепроверили в независимой лаборатории. Для дополнительного подтверждения использовали альтернативный способ секвенирования ДНК, а также анализ ДНК методом RFLP. Все данные указывали на открытие совместного переноса материнской и отцовской мтДНК у человека.

Хотя у некоторых видов животных задокументирована «утечка» мтДНК отца в зрелый организм, у человека отцовская мтДНК всегда элиминируется на ранних стадиях деления зародыша. Авторы упоминают единственный документированный случай наследования мтДНК человека от обоих родителей, описанный в 2002 году. Были обнаружены и другие похожие случаи, но они с самого начала считались артефактами. Отсутствие достоверных подтверждений заставило подозревать присутствие артефактов в результате 2002 года.

Авторы выдвигают ряд гипотез о механизме аутосомно-доминантного наследования передачи отцовской мтДНК. Гипотезы основаны на данных об известных механизмах элиминации, репликации и контроля числа копий этой ДНК. Вместе с тем они признают, что о механизмах мы знаем недостаточно и ряд ключевых вопросов не имеет ответа. В частности, количество отцовской мтДНК при оплодотворении не превышает 1/1000 от материнской. При этом в клетках потомства наблюдается значительное (несколько процентов и более) количество отцовской мтДНК. Как происходит столь сильное изменение баланса родительских мтДНК в процессе развития эмбриона? Очевидно, что для выяснения этого и других вопросов понадобятся дополнительные исследования.