Модель метаболизма обнаружила уязвимые места у возбудителя болезни Лайма

Borrelia burgdorferi, один из возбудителей болезни Лайма — привередливая к условиям культивирования и медленно растущая спирохета. Болезнь Лайма часто приходится лечить длительными курсами антибиотиков, а эффективный препарат со специфическим действием против B. burgdorferi подобрать сложно из-за проблем с культивированием.

Однако эта патогенная бактерия, полностью зависимая от своих хозяев (клещей и позвоночных животных), имеет ограниченный метаболизм и компактный геном, содержащий всего 853 гена. Два этих фактора сделали B. burgdorferi хорошим кандидатом для поиска антибиотиков узкого спектра действия с помощью моделирования метаболизма in silico. Исследователи из Университета Тафтса (США) создали метаболическую модель B. burgdorferi, чтобы найти потенциальные мишени лекарств. Над моделью они работали во время коронавирусной пандемии, когда не могли проводить эксперименты в лаборатории, рассказывается в пресс-релизе.

Модель под названием iBB151 включает 388 реакций (метаболических, транспортных, обменных и реакций биомассы); для сравнения, существующие модели E. coli и S. aureus, которые авторы использовали в качестве контролей, моделируют 2713 и 743 реакции соответственно. Авторы подчеркивают, что задачу осложняло сильное эволюционное расхождение спирохет и ограниченность экспериментальных данных, поскольку аннотирование геномов основано на гомологии с известными ферментами.

Как и ожидалось, у B. burgdorferi редуцированы многие основные метаболические пути: у них не найдено ферментов трикарбонового цикла, окислительного фосфорилирования или синтеза жирных кислот; практически отсутствуют метаболизм аминокислот, цикл мочевины, синтез полиаминов. Энергию бактерия получает за счет гликолиза.

Чтобы идентифицировать ферменты, инактивация которых убивает только B. burgdorferi, предсказанные моделью существенные реакции iBB151 сравнивали с существенными реакциями моделей E. coli и S. aureus. Таким образом была найдена 21 потенциальная специфическая мишень для разработки антибиотиков против этого патогена и еще семь частично специфичных (имеющихся только у одной из моделей сравнения).

Затем авторы рассмотрели существующие лекарства, которые ингибируют бактериальные ферменты, и подобрали две пары «таргет-препарат» для B. burgdorferi: теофиллин ингибирует пиридоксалькиназу, и пеметрексед — серингидроксиметилтрансферазу. Оба фермента, по результатам моделирования, должны быть жизненно важными для боррелии, тогда как у других бактерий есть дублирующие пути синтеза тех же продуктов.

Влияние «выключения» мишени из метаболизма на жизнеспособность бактерии изучали уже in vitro, на реальных бактериях в культуре. Отобранные лекарства-кандидаты теофиллин и пеметрексед подавляли рост B. burgdorferi, но в тех же концентрациях не влияли на E. coli или S. aureus. Иными словами, экспериментально доказано, что ферменты пиридоксалькиназа и серингидроксиметилтрансфераза — перспективные мишени для разработки препаратов узкого действия именно против B. burgdorferi.

Теофиллин и пеметрексед имеют узкое терапевтическое окно и высокую токсичность, а для подавления роста B. burgdorferi в эксперименте использовали концентрацию, которая в несколько раз превышала минимальную ингибирующую. В дальнейшем требуется модификация этих успешных препаратов-кандидатов для снижения токсичности и увеличения биодоступности.

Можно надеяться, что разработка антибиотиков узкого спектра действия против B. burgdorferi снизит заболеваемость болезнью Лайма, улучшит профилактику в группах высокого риска, а также уменьшит бесконтрольный прием антибиотиков и распространение антибиотикорезистентности.

Из ранее не культивируемой бактерии выделен новый антибиотик