Мощный Т-клеточный ответ после вакцинации аденовирусными векторами формируется в нелимфоидных тканях

Развитию вакцин на основе аденовирусных векторов способствовала пандемия COVID-19. Среди разрешенных для экстренного применения вакцин против SARS-CoV-2 многие сделаны на аденовирусной платформе, в том числе «Спутник V», вакцины компаний AstraZeneca и Johnson&Johnson. Они формируют в организме не только гуморальный ответ (специфические антитела против патогена), но и долговременный Т-клеточный ответ. Однако механизмы, отвечающие за это, до конца не изучены.

Исследователи из Великобритании, Германии и Швейцарии предположили, что в развитии клеточного иммунитета может играть роль явление инфляции (раздувания) Т-клеток памяти, которое было описано первоначально для цитомегаловирусной инфекции, а затем и для аденовирусных векторов. В ответ на цитомегаловирус или вектор формируются стабильные и большие пулы CD8⁺ Т-клеток памяти, фенотип которых определяется типом инфекции и требует продолжительного присутствия антигена в ткани. А продолжительность иммунизации в случае аденовирусного вектора зависит от того, в какие типы клеток он «предпочитают» проникать. Чем дольше живет клетка, нарабатывающая белок патогена, который кодирует ген в составе вектора, тем более длительным будет контакт иммунной системы с антигеном.

Чтобы проверить существование связи между инфекцией долгоживущих клеток и инфляцией Т-клеток памяти, ученые сначала провели трансдукцию человеческих тканей векторами на основе аденовирусов — человеческого аденовируса серотипа 5 (Ad5) и аденовируса шимпанзе ChAdOx1. Исследовали вне организма как лимфоидные ткани (миндалины), так и нелимфоидные (кожа, легкие). Каждый из векторов нес ген флуоресцентного зеленого белка (GFP), и это позволило установить, что векторы активно проникают в фибробласты стромы (соединительной ткани) всех типов органов.

Дальнейшие эксперименты проводили на животных. Вектор, экспрессирующий антиген, вызывал у мышей инфляцию CD8+ T-клеток, специфичных к этому антигену, причем Т-клетки появлялись как в периферической крови, так и в легких. Авторы создали мышиную модель с тканеспецифической экспрессией векторного антигена (на основе Cre-рекомбиназы) и установили, что в формировании инфляционных CD8+ Т-клеток памяти важную роль играют фибробластные стромальные клетки (FSC), но не канонические антигенпрезентирующие клетки — дендритные клетки. Однако для облегчения индукции клеточного ответа необходимо их взаимодействие.

Авторы также сделали вывод, что инфляция клеток памяти, опосредованная FSC, с наибольшей вероятностью локализована в нелимфоидных органах. Вектор мышам вводили внутривенно, а не внутримышечно, поэтому он обнаруживался в печени, легких и селезенке. Исследователи избирательно уничтожали FSC, в которые проник вектор, с помощью дифтерийного токсина, который мыши получали интраназально (только в легкие) или внутрибрюшинно (системно), и таким образом установили, что основной вклад в инфляцию CD8+ Т- клеток памяти вносят FSC легкого.

Таким образом, иммунизация аденовирусами индуцирует фенотипическое и функциональное перепрограммирование отдельной субпопуляции фибробластов легких; формируется специфическое микроокружение, которое поддерживает присутствие CD8 + Т-клеток памяти в легких. Так, фибробласты производят интерлейкин Il-33, который, как предполагается, стимулирует CD8⁺ Т-клетки памяти. Присутствие в органах местных иммуностимулирующих ниш может способствовать и системной защите, поскольку Т-клетки циркулируют в организме.

Презентация антигена фибробластами объясняет многие отличительные черты CD8+ Т-клеточных ответов, которые лежат в основе высокой защитной способности аденовирусных вакцин, отмечают авторы. Перспективен для исследования также местный иммунитет в легких, который наблюдался при внутривенном введении.

«Аденовирусы эволюционировали вместе с людьми в течение продолжительного времени и многое узнали об иммунной системе человека. Вирусы всегда были лучшими учителями, и в этой работе они преподали нам важный урок о том, как лучше всего усилить ответ Т-киллеров. Т-клетки, которые образуются в этих клеточных тренировочных лагерях, по-видимому, имеют очень высокий уровень “приспособленности”. Надеюсь, мы сможем использовать это с пользой для разработки новых вакцин — вакцин, в которых мы все еще отчаянно нуждаемся, против таких болезней, как туберкулез, ВИЧ, гепатит С и рак», — сказал один из ведущих авторов статьи, профессор Цюрихского университета Буркхард Людвиг.