Мультиомный метаанализ выявил новые генетические драйверы заболеваний почек

Ученые из США проанализировали доступные данные генетических, эпигенетических и single-cell исследований в поисках механизмов, вовлеченных в нарушение почечной функции. В частности, они показали, что ДНК-метилирование влияет на наследуемость заболеваний, и описали функции гена SLC47A1.

Credit:

krishnacreations | 123rf.com

На сегодня более 800 млн. человек в мире страдают от заболеваний почек, однако механизм нарушения почечной функции до сих пор плохо изучен. Чтобы определить генетические драйверы заболеваний почек, ученые из США проанализировали публично доступные геномные, транскриптомные и метиломные данные, полученные на больших выборках.

Сначала они провели полногеномный поиск ассоциаций (GWAS), используя данные из нескольких баз, в том числе из UK Biobank. Общее количество индивидов, включенных в эту часть работы, составило 1,5 млн. Ученые обнаружили 878 генетических локусов, ассоциированных с заболеваниями почек, 126 из которых ранее не связывались с этими состояниями.

Далее команда провела серию анализов, направленных на поиск локусов, влияющих на экспрессию и метилирование генов в почках (eQTL и meQTL). Профили eQTL ученые брали из крупных исследований, которые суммарно охватывали 686 образцов почек. Они определили eQTL для 10 430 генов, 1 146 из которых были новыми. В число этих генов входили и гены с известным вкладом в почечную функцию, например, TFAP2B и SLC22A1.

Паттерны meQTL для 443 образцов почек команда определила, скомбинировав данные анализа однонуклеотидных полиморфизмов и профилей метилирования. Эти meQTL в основном относились к энхансерам генов, специфичных для почек, и были связаны с такими почечными параметрами, как, например, уровень креатинина. Связь между генотипами, паттернами метилирования и особенностями регуляции экспрессии изучили на данных анализа доступности хроматина в 57 229 клетках почек. Ученые показали, что карты доступного хроматина позволяют определить типы клеток и гены, вовлеченные в работу почек.

Они также отметили, выраженное влияние метилирования ДНК на наследуемость заболеваний почек. Кроме того, метилирование влияло сильнее на определенные типы клеток, тканей и процессов, например, на пути, связанные с метаболизмом или клеточной гибелью.

Особое внимание исследователи уделили новым вариантам внутри и вокруг гена SLC47A1, расположенного на хромосоме 17 и связанного с транспортом креатинина. Анализ данных из биобанка BioMe, насчитывающего почти 32,3 тысяч экзомов, показал, что редкие мутации, приводящие к потере функции SLC47A1, связаны с острой почечной недостаточностью.

По мнению авторов, работа подчеркивает важность мультиомного пост-GWAS анализа.

Источник

Liu, H., et al. Epigenomic and transcriptomic analyses define core cell types, genes and targetable mechanisms for kidney disease. // Nature Genetics. (2022). DOI: 10.1038/s41588-022-01097-w

Kidney Disease Targets Uncovered in Integrated Omics Analysis

Добавить в избранное

Вам будет интересно