Мутации de novo в человеческом геноме связаны с кроссинговером

При образовании яйцеклеток и сперматозоидов во время мейоза происходит кроссинговер — обмен протяженными гомологичными участками между парными хромосомами. Поэтому ребенок получает хромосомы, не идентичные родительским, а «мозаичные», состоящие из участков парных хромосом. В основе кроссинговера лежит гомологичная рекомбинация. Она начинается с двухцепочечных разрывов, которые чаще встречаются в определенных участках генома, называемых горячими точками рекомбинации.

Теперь выяснилось, что рекомбинационные события могут влиять на интенсивность мутагенеза. Исследователи из deCODE Genetics, находящейся в Рейкьявике дочерней компании Amgen, получили геномные данные для 155 250 исландцев — родительских пар и детей (полногеномное секвенирование и ДНК-микрочипирование). Изучив различия в ДНК родителей и детей, они обнаружили более 4,5 млн рекомбинаций и около 200 000 мутаций de novo. Местоположение мутационных событий в этой работе определяется с разрешением 682 п.н.; в предыдущих подобных работах точность была не лучше тысяч пар нуклеотидов.

Результаты исследования «указывают на тот факт, что генерация генетического разнообразия — нечто большее, чем просто случайность», — говорит Кари Стефанссон, генеральный директор deCODE Genetics и один из ведущих авторов статьи.

Оказалось, что мутации гораздо чаще происходят вблизи точек рекомбинации. Для почти 3000 трио родителей и детей сделали полногеномное секвенирование и обнаружили 200 435 мутаций de novo. Частота таких мутаций в пределах 1000 от точки рекомбинации была в 50 раз выше, чем в среднем по геному, а при удалении она уменьшалась. Предыдущие исследования показывали аналогичные результаты, но менее детально. Интересно, что характеристики «отцовских» и «материнских» мутаций несколько отличались, вероятно, из-за различной организации мейоза при оогенезе и сперматогенезе.

В свою очередь, и расположение горячих точек рекомбинации в геноме, как уже говорилось, не случайно: они находятся преимущественно в регуляторных областях и в участках, богатых GC. По данным авторов работы, кроссинговер реже происходит в транскрибируемых областях, в том числе отмеченных сигнатурами гистонов H3K36me3 и H4K20me1, и чаще — в энхансерных областях, маркированных сигнатурами гистонов H3k27ac и H3K4me1.

Кроме того, число мутаций в ДНК ребенка увеличивается с возрастом родителей — по оценкам авторов, прибавляется 1, 39 мутации на каждый год возраста отца и 0,38 на каждый год матери. С возрастом матери увеличивается и число кроссинговеров в хромосомах яйцеклетки. Отмечено, что точки рекомбинации и мутации de novo у женщин с возрастом смещаются к областям с более поздней репликацией и более низким содержанием GC.

Исследователи выявили гены (в том числе несколько ранее не известных), которые могут быть связаны с рекомбинацией. Всего они нашли 47 вариантов в 35 локусах, влияющих на скорость рекомбинации и/или местоположение рекомбинационных событий.

Авторы работы высказывают предположение, что эволюция направляла события кроссинговера (и мутагенеза) к регуляторным областям и от кодирующих: таким образом уменьшалось количество вредных мутаций, затрагивающих регионы кодирования, и стимулировались регуляторные вариации. Это важно для лучшего понимания того, как создается генетическое разнообразие у вида, а также для понимания природы заболеваний, вызванных мутациями. Кроме того,  эти результаты могут быть полезны для эволюционных исследований. Например, данные по мутациям в ДНК используется в качестве «молекулярных часов» — для определения временного расстояния между эволюционными событиями.