Мутации в белке Helios нарушают активность T-клеточного иммунитета

Международная группа ученых показала, что мутации в гене IKZF2, кодирующем транскрипционный фактор Helios, вызывают множественные нарушения в работе иммунной системы. У пациента с мутантной формой этого белка выявлены дефекты активации и пролиферации T-клеток.

Credit:
cgtoolbox | 123rf.com

Белок Helios (IKZF2) относится к семейству транскрипционных факторов Ikaros. Он экспрессируется преимущественно в развивающихся тимоцитах, активированных и регуляторных T-клетках. В регуляторных T-клетках Helios играет важную роль в поддержании их иммуносупрессорной функции. Его экспрессия повышается в CD4+ и CD8+ T-клетках при их активации и пролиферации. Тем не менее функции Helios не до конца ясны, как и последствия мутаций в его последовательности для человека. Авторы нового исследования, опубликованного в Science Immunology, описали случай пациента, страдающего от повторяющихся респираторных инфекций и гипогаммаглобулинемии. С помощью полноэкзомного секвенирования у пациента выявили гомозиготную миссенс-мутацию в гене IKZF2.

Мутация привела к замене 325-го остатка изолейцина на валин (I325V) в белке Helios; она выявлялась не только в соматических клетках, но и в клетках зародышевой линии. Влияние мутации на функции белка изучили in vitro. Мутантная форма Helios не утратила способности связывать ДНК и образовывать димеры, однако перестала взаимодействовать с некоторыми белками, в том числе участвующими в эпигенетической регуляции, такими как гистондеацетилаза 1 (HDAC1). Дальнейшие исследования показали, что мутантный вариант Helios утрачивает 39 белков-партнеров, но приобретает 11 новых; еще с 17 белками взаимодействие стало значительно слабее. Авторы заключают, что мутация I325V в составе Helios нарушает его функции, что может привести к сбоям в работе связанных с ним эпигенетических регуляторов и дерегуляции транскриптома.

Авторы изучили, как именно мутация в гене IKZF2 влияет и на транскрипционные профили иммунных клеток пациента. Они секвенировали РНК единичных мононуклеарных клеток периферической крови. Для сравнения секвенировали клетки четырех здоровых контролей. Авторы выявили сотни дифференциально экспрессируемых генов в субпопуляциях B- и T-клеток. Так, в регуляторных T-клетках пациента по сравнению с клетками здорового человека изменилась экспрессия 874 генов, часть которых кодирует эпигенетические регуляторы. Это приводило к тому, что эти клетки вырабатывали больше провоспалительных цитокинов, таких IL-2 и IFNγ.

У CD4+ и CD8+ T-клеток пациента была нарушена способность к пролиферации. Также у этих клеток была снижена выработка IL-2 и нарушена регуляция генов, связанных с их полной активацией. Авторы предполагают, что сбой активации приводит к задержке пролиферации.

Таким образом, ученые описали новую форму врожденного нарушения иммунитета, обусловленного мутацией в гене IKZF2. Нужны дальнейшие исследования для уточнения роли Helios в эпигенетической регуляции транскрипции.

Источник

Shahin T., et al. Germline biallelic mutation affecting the transcription factor Helios causes pleiotropic defects of immunity // Science Immunology, published 26 November 2021, Vol 6, Issue 65, DOI: 10.1126/sciimmunol.abe3981

Добавить в избранное

Вам будет интересно