Мышей вылечили от рака с помощью живых фабрик интерлейкина 2

Для того, чтобы цитокиновая противораковая терапия была эффективной, нужны опасно высокие дозы лекарства. Ученые из США экспрессировали интерлейкин 2 (IL-2) в клетках пигментного эпителия сетчатки, инкапсулировали их и помещали в брюшную полость мышиных моделей рака яичника и колоректального рака. Это позволило получить высокую концентрацию IL-2 в брюшной полости, но низкую — в кровотоке. Терапия была эффективной у мышей и хорошо переносилась макаками-крабоедами.

Credit:
Интерлейкин 2

Credit: 123rf.com

При иммунотерапии рака часто применяют цитокины, такие как интерлейкин 2 (IL-2), для активации иммунного противоопухолевого ответа. Однако эффективная цитокиновая терапия требует высоких доз, которые могут привести к выработке антител к лекарству и (или) появлению опасных для жизни системных побочных эффектов. Период полувыведения IL-2 в крови измеряется в минутах, рекомбинантный IL-2 также нестабилен. Поэтому исследователи из США решили пойти по пути локальной доставки препарата с помощью живых цитокиновых фабрик.

Авторы использовали человеческие клетки пигментного эпителия сетчатки (retinal pigment epithelium, RPE), которые стабильно экспрессируют провоспалительные цитокины. RPE были выбраны, так как они не образуют опухолей, демонстрируют контактное торможение и легко модифицируются. Также их безопасность для человека уже была продемонстрирована в клинических испытаниях. Клетки упаковывали в микрокапсулы на основе альгинатов. В микрокапсуле клетки живут некоторое время и вырабатывают цитокины, но не размножаются. По вырабатываемому цитокину живым фабрикам дали названия RPE-mIL2, RPE-mIL7, RPE-mIL10, RPE-mIL12 и RPE-hIL2. Буква «m» обозначает, что цитокин был мышиным, а «h» — человеческим. Авторы изучили кинетику выработки цитокинов in vitro.

Внутрибрюшная жидкость отделена от системы циркуляции крови, поэтому авторы предположили, что, если капсулы имплантировать в брюшную полость мыши, то в там можно создать высокую концентрацию цитокина, при этом поддерживая низкую концентрацию в крови. Действительно, для всех тестируемых цитокинов локальная концентрация была по крайней мере в 30 раз выше, чем в крови. Концентрацию можно варьировать, внося больше или меньше микрокапсул. Также авторы показали безопасность метода для мышей.

Для того, чтобы продемонстрировать эффективность терапии RPE-mIL2, ученые использовали мышиную модель рака яичника на поздней стадии. У мышей, получивших 100 и 200 капсул, через шесть дней опухоли уменьшились в 3,3 и 7,5 раза соответственно. Всего мышей было 20 в четырех группах, и через 30 дней опухоль значительно уменьшилась во всех группа, в том числе у получивших 10 и 50 микрокапсул животных.

Также RPE-mIL2 сравнили с рекомбинантным IL-2. У мышей, получивших микрокапсулы, опухоли уменьшились значительно сильнее, чем в других группах, вплоть до полного исчезновения.

Попав в организм, RPE-mIL2 способствуют пролиферации цитотоксических CD8+ T-клеток в опухоли и в организме в целом. Также интерлейкин действовал на другие иммунные клетки. Терапия не работала на мышах, лишенных CD8+ T-клеток.

Далее работу RPE-mIL2 проверили на мышиной модели агрессивного колоректального рака. Мыши, получившие RPE-mIL2, не теряли в весе, однако их опухоли были значительно меньше.

С помощью моделирования ученые показали, что период полувыведения имплантированных клеток — около одного дня, но эффективная концентрация IL-2 в брюшной полости сохраняется по крайней мере 12 дней.

Также авторы смоделировали, как микрокапсулы поведут себя в организме человека. По их мнению, три дозы каждые 14 дней поддержат концентрацию IL-2 в брюшной полости на нужном уровне в течение 40 дней.

После этого исследователи вводили RPE-hIL2 макакам-крабоедам. Они изучили фармакокинетику препарата, а также продемонстрировали повышенную пролиферацию цитотоксических T-клеток. При этом признаков токсичности отмечено не было.

Авторы планируют приступить к клиническим исследованиям уже в этом году.



Источник

Nash A.M., et al. Clinically translatable cytokine delivery platform for eradication of intraperitoneal tumors // Science Advances (2022), published March 02, 2022, DOI: 10.1126/sciadv.abm1032



Добавить в избранное

Вам будет интересно