На органоидах мозга человека изучили развитие патологий, связанных с болезнью Альцгеймера

Ученые из США создали модель человеческого мозга из индуцированных плюрипотентных стволовых клеток. Они исследовали, как влияет нарушение целостности гематоэнцефалического барьера (ГЭБ) на развитие болезни Альцгеймера. Авторы показали, что контакт органоидов с сывороткой крови приводит к независимому появлению основных ассоциированных с болезнью патологий, таких как амилоидные бляшки, фосфорилирование тау-белка и потеря синапсов.

Credit:
City of Hope | Пресс-релиз

Болезнь Альцгеймера — это нейродегенеративное заболевание, ассоциированное с нарушением работы мозга и потерей памяти. На сегодняшний день нет лекарства, гарантирующего полное выздоровление; лечение направлено на купирование симптомов. Разработка терапии затруднена, так как патофизиология заболевания до конца не изучена. Доклинические испытания проводят в первую очередь на грызунах, строение мозга которых радикально отличается от человеческого.

Американские ученые смоделировали болезнь Альцгеймера на органоидах мозга, полученных из индуцированных плюрипотентных стволовых клеток (ИПСК) человека. Авторы исследовали, как влияет повреждение гематоэнцефалического барьера (ГЭБ) на возникновение ассоциированных с болезнью Альцгеймера нарушений. Для этого органоиды инкубировали в сыворотке крови человека в течение 12 дней, моделируя нарушение целостности ГЭБ.

В результате эксперимента количество амилоидных бляшек и уровень фосфорилированния тау-белка увеличились, а число синапсов снизилось, что привело к нарушению активности нейронной сети. Таким образом, моделирование нарушения целостности ГЭБ приводило к возникновению характерных для болезни Альцгеймера патологий.

При помощи транскриптомного анализа ученые выявили изменение экспрессии многих генов, в частности, ответственных за синаптическую активность. Также под действием сыворотки увеличивался уровень экспрессии белка BACE, который разрезает предшественник бета-амилоида, и возрастали экспрессия и активность протеинкиназы GSK3α/β, которая участвует в фосфорилировании тау-белка.

Инкубация с сывороткой привела к увеличению экспрессии гена, кодирующего митохондриальный белок HRK, который индуцирует апоптоз. Рост уровня активной каспазы 3 — маркера апоптоза — также указывает на увеличение апоптической активности.

Авторы задались вопросом о том, связано ли возникновение различных нарушений друг с другом. Путем ингибирования ферментов, связанных с синтезом бета-амилоида и фосфорилированием тау-белка, ученые показали, что нарушения возникают независимо. Таким образом, лечение болезни Альцгеймера должно быть комплексным.

Модель, разработанная авторами, является удобным инструментом для исследования болезни Альцгеймера и может быть использована в доклинических испытаниях новых препаратов.

Источник

Chen X., et al. // Modeling Sporadic Alzheimer’s Disease in Human Brain Organoids under Serum Exposure // Advanced Science, published 02 August, 2021. DOI: 10.1002/advs.202101462

Добавить в избранное

Вам будет интересно