NAD+ может быть мишенью для лечения болезней и основой геропротекторов

Открытие никотинамидадениндинуклеотида (NAD⁺⁾ в начале 20 века было отмечено тремя Нобелевскими премиями, а в 21 веке он снова привлек внимание исследователей как коэнзим, вовлеченный в регуляцию старения и развитие многих болезней человека.

Швейцарские ученые проанализировали публикации по метаболизму этого кофермента, присутствующего во всех типах клеток, и пришли к выводу, что он может быть мишенью при лечении многих заболеваний: болезни Альцгеймера, Паркинсона, прионных заболеваний, колита, диабетической нефропатии, кардиомиопатии, жирового гепатоза и других.

Основные пункты обзора следующие.

B клетке существуют две формы кофермента: окисленная (NAD+) и восстановленная (NADH). Около 10% клеточного NADH фосфорилировано (NADPH). NAD+ участвует в метаболизме алкоголя, гликолизе, превращении пирувата в ацетил-КоА, β-окислении жирных кислот, цикле Кори. NADH участвует в окислительном фосфорилировании. Также, они участвуют и в ряде других реакций протекающих в организме.

Сиртуины — это семейство белков деацетилаз, некоторые из них вовлечены в регуляцию старения. У млeкопитающих на данный момент найдено 7 разных сиртуинов. В 2000 году было обнаружено, что сиртуин SIRT2 использует NAD+ в качестве ко-субстрата при деацетилировании гистонов. Показано, что все сиртуины способны связываться с NAD+, и активность двух сиртуинов (SIRT1, SIRT3) зависит от уровня NAD+. Так как уровень NAD+ отражает продукцию энергии в клеткe, предполагается, что связывающиеся с NAD+ сиртуины играют роль "энергетических сенсоров", помогающих клетке корректировать метаболические процессы. SIRT1, SIRT6 и SIRT7 преимущественно находятся в ядре (причем SIRT7 обнаружен еще и в ядрышке), SIRT2 как правило находится в цитоплазме, а SIRT3, SIRT4 и SIRT5 — митохондриальные белки. Поэтому для регуляции активности разных сиртуинов NAD+ должен находиться в разных участках клетки, что и наблюдается в тканях в зависимости от их уровня продукции энергии и метаболизма.

Еще один важный фермент, использующий NAD+, — это поли(АДФ-рибоза)-полимераза (PARP). PARP участвует в распознавании повреждений в ДНК и их починке и необходим для поддержания стабильности генома.

Также, NAD+ нужен для активности синтаз циклической-АДФ-рибозы (cADPR synthases), влияющих на иммунный ответ, клеточную пролиферацию и секрецию инсулина β-клетками поджелудочной железы.

Еще одна роль NAD+ — модификация 5ˈ-конца матричной РНК, влияющая на деградацию мРНК (у бактерий такая модификация предохраняет мРНК от деградации, в то время как у млекопитающих способствует деградации).

Основной орган, регулирующий продукцию NAD+, — печень, в ней присутствуют все ферменты, необходимые для биосинтеза NAD+.

Известно, что низкокалорийная диета, потребление пищи с низким уровнем глюкозы, а также занятия спортом приводят к повышению уровня NAD+. Кроме того, его уровень регулируется циркадными ритмами (интересно, что циркадный ритм клетки в свою очередь регулируется сиртуинами и PARP).

Снижение уровня NAD+ происходит при старении и при болезнях связанных со старением. Так, снижение уровня NAD+ наблюдалось при нейродегенеративных болезнях, а его восстановление способствовало пролиферации нейрональных стволовых клеток. При диабетической нефропатии происходит одновременное снижение уровня SIRT1 и NAD+. Снижение уровня NAD+ наблюдается в случае многих патологий сердца, и этот список болезней, при которых происходит снижение NAD+, можно продолжать.

Pазработано несколько методов, позволяющих увеличить уровень NAD+ в клеткe, — это методы, направленные на увеличение его синтеза и на снижение расходования. Например, синтез NAD+ в организме может быть увеличен с помощью малых молекул P7C3 или SBI-797812, a фармакологическое ингибирование PARP ведет к снижению расходования NAD+.

Авторы предполагают, что недавно созданные биосенсоры NAD+ позволят еще больше узнать о его роли в клетке, а в скором времени появятся результаты нескольких клинических исследований, посвященных биосинтезу и метаболизму NAD+.

Возможно, это будет шагом к созданию новых геропротекторов и терапии для болезней, связанных с низким уровнем NAD+.