Наночастицы для РНК-интерференции регулируют уровень лейкоцитов в крови

Ученые из США разработали систему доставки малых интерферирующих РНК в липидных наночастицах для регуляции функций клеток гемопоэтической ниши. Систему протестировали на мышах: снижение уровня циркулирующих моноцитов с помощью миРНК уменьшало повреждения сердца после инфаркта.

Credit:
royaltystockphoto | 123rf.com

Деятельность гемопоэтических клеток костного мозга поддерживается клетками так называемой ниши стволовой клетки. Клетки ниши передают сигналы, поступающие извне, клеткам кроветворной системы. Поэтому на гемопоэтические клетки и лейкоциты можно воздействовать через клетки ниши при помощи определенных агентов. Лейкоциты и гемопоэтические клетки играют важную роль в хронических воспалительными заболеваниях, в том числе сердечно-сосудистых, и число этих клеток в крови коррелирует со смертностью пациентов. В статье в Nature Biomedical Engineering исследователи под руководством профессора Массачусетского института технологий Даниэла Андерсона и профессора Общеклинической больницы штата Массачусетс Матиаса Нарендорфа предложили систему РНК-интерференции, которая модулирует активность эндотелиальных клеток костного мозга, относящихся к клеткам ниши.

Система представляет собой липидные наночастицы, содержащие малую интерферирующую РНК (миРНК). Основываясь на предыдущих исследованиях доставки препаратов в эндотелиальные клетки, ученые выбрали для наночастиц гибридный материал, получаемый из липидов и полиаминов. Такой полимерно-липидный гибрид затем смешивался с миРНК и полиэтиленгликоль-липидными конъюгатами для получения наночастиц. Согласно результатам скрининга ПЭГ-конъюгатов с различными характеристиками плотности, молекулярного веса и длины липидных цепей, удерживающих конъюгат в мембране, лучшую авидность и эффективность выключения целевого гена продемонстрировали наночастицы NicheEC-15, характеризующиеся высокой плотностью покрытия ПЭГ.

В качестве прототипных мишеней для сайленсинга мРНК были выбраны два белка клеток ниши: Sdf1, способствующий удержанию стволовых клеток и лейкоцитов в костном мозге, и хемокин Mcp1, вызывающий высвобождение моноцитов. Систему проверили на мышах. Инъекция в хвостовую вену наночастиц, несущих миРНК к Sdf1, приводила к снижению уровня экспрессии этого гена в клетках эндотелия костного мозга, но не в других клетках ниши. Уровень циркулирующих гемопоэтических стволовых клеток при это м повышался. Введение же наночастиц, содержащих миРНК к Mcp1, приводило к снижению экспрессии гена и к уменьшению числа циркулирующих моноцитов.

Терапевтическую эффективность системы, содержащей миРНК к Mcp1, протестировали на модельных мышах с моноцитозом и инфарктом миокарда. Введение наночастиц приводило к снижению фиброза и воспаления в пораженной области сердца.

Таким образом, с помощью описанной системы РНК-интерференции действительно можно регулировать миграцию гемопоэтических стволовых клеток и лейкоцитов в кровяное русло. Авторы считают, что наночастицы миРНК можно использовать для воздействия и на другие функции гемопоэтических клеток в исследовательских или терапевтических целях.

Источник

Krohn-Grimberghe, et al. // Nanoparticle-encapsulated siRNAs for gene silencing in the haematopoietic stem-cell niche. // Nature Biomedical Engineering (2020); DOI: 10.1038/s41551-020-00623-7

Добавить в избранное

Вам будет интересно