Нарушение циркадных ритмов и дисбактериоз увеличивают проницаемость кишечника у мышей с колоректальным раком
На прогрессирование колоректального рака влияют циркадные ритмы и микробиота кишечника. Однако неясно, влияют ли циркадные ритмы на прогрессию рака через изменение микробиома. Ученые из Калифорнийского университета в Ирвайне провели метагеномное исследование кала здоровых и генетически модифицированных мышей с колоректальным раком и нарушениями циркадных ритмов. Они показали, как меняются доли бактерий Bacteroides, Helicobacter и Megasphaera и метаболические пути микробиома, а также как снижается барьерная функции кишечника, что может приводить к прогрессии рака.
Циркадные ритмы регулируют сон, прием пищи, метаболизм и работу эндокринной системы в рамках 24-часового цикла. Транскрипционные факторы CLOCK и BMAL1 управляют молекулярными часами. Пролиферация клеток кишечника и его проницаемость тоже подвержены подобным ритмам. Кишечная микробиота играет важную роль в поддержании тканеспецифичных циркадных ритмов, при этом известно о суточных колебаниях численности бактерий, соотношения их видов и метаболизма. В свою очередь, нарушение циркадных ритмов отрицательно влияет на микробный гомеостаз, барьерную функцию кишечника и экспрессию генов тесных контактов, а потеря гена Bmal1 меняет паттерны колебания численности микробов. Дисбиоз нередко наблюдается при различных заболеваниях, в том числе — при колоректальном раке. Исследователи из Калифорнийского университета в Ирвайне (США) ранее уже установили, что у мышей при нарушении циркадных ритмов, обусловленном влиянием внешней среды или генетическими изменениями, наблюдается прогрессирование колоректального рака. Таким образом, нарушение циркадных ритмов и дисбиоз независимо связаны с патогенезом колоректального рака. Однако до сих пор остается неясным, оказывает ли изменение циркадных ритмов прямое влияние на численность и разнообразие микробиоты кишечника при колоректальном раке.
Для ответа на этот вопрос авторы получили генетически модифицированных мышей, несущих делеции в генах Apc и Bmal1. Мутация только в одном из генов приводила к развитию колоректального рака и к нарушению циркадных ритмов соответственно, а мыши с мутациями в двух генах имели обе патологии сразу. Сравнив результаты метагеномного исследования кала мышей дикого типа и трех линий генетически модифицированных мышей, авторы выявили бактерии, доля которых изменилась только при раке, только при нарушении циркадных ритмов и при обоих состояниях одновременно. Например, доля Firmicutes снижалась от мышей дикого типа к мышам с одной мутацией к мышам с двумя мутациями, доля Bacteroidetes, напротив, нарастала. Бактерии Bacteroides acidifaciens, Bacteroides caecimuris, Bacteroides congonensis и Helicobacter bilis были связаны с циркадными ритмами, а Paramuribaculum intestinale, Parasutterella excrementihominis, Faecalibaculum rodentium, Fusobacterium mortiferum — с колоректальным раком. H. bilis и Bacteroides thetaiotaomicron были связаны с обеими патологиями. Количества Megasphaera elsdenii и Bacteroides stercoris изменялись только у двойных мутантов. M. elsdenii авторы связывают с поздней стадией рака, при которой злокачественные клетки выделяют во внешнюю среду лактат, потребляемый этой бактерией.
Нарушение циркадных ритмов или развитие рака повлияли на многие бактериальные метаболические пути. Так, активировались пути, связанные с нуклеиновыми кислотами, аминокислотами и жирными кислотами, и снизились пути углеводного и энергетического метаболизма.
Слизистая оболочка формирует барьер в кишечнике, который позволяет впитывать нутриенты, но не дает пройти бактериям. Экспрессия генов выработки слизи — муцинов — значительно снижалась у двойных мутантов. Однако уровень слизи, по-видимому, был снижен только в областях, сильно пораженных раком.
Согласно данным, полученным при секвенировании РНК, экспрессия генов плотных контактов между клетками эпителия кишечника также оказалась нарушена. Причем этот эффект был слабым при нарушении циркадных ритмов, но усиливался в контексте колоректального рака.
Ранее сообщалось, что проницаемость кишечника колеблется в течение дня. На монослоях из клеток авторы показали, что экспрессия некоторых генов муцинов меняется со временем, как и генов плотных контактов. У мышей с мутацией в одном гене проницаемость кишечника увеличилась незначительно, но у двойных мутантов эффект был более выраженным.
Таким образом, нарушение циркадных ритмов и колоректальный рак меняют состав микробиома, особенно долу бактерий Bacteroides, Helicobacter и Megasphaera. Эти изменения, вместе со снижением выработки слизи, влияет на плотные контакты и может усугубить течение колоректального рака.
Последний автор статьи Сельма Масри утверждает: «Сейчас наблюдается тревожный рост случаев раннего колоректального рака у взрослых моложе 50 лет. Нарушение циркадных ритмов из-за длительного воздействия света, поздних приемов пищи и других факторов окружающей среды может быть причиной этих случаев. Наше исследование показывает, что нарушение циркадных ритмов, особенно связанное с образом жизни, может играть значительную роль в здоровье кишечника и, следовательно, риске возникновения рака».
Жара и влажность стимулируют тревожное поведение у мышей через микробиом кишечника
Источник:
Rachel C. Fellows, et al. Disruption of the intestinal clock drives dysbiosis and impaired barrier function in colorectal cancer. // Science Advances, published 27 September 2024. DOI: 10.1126/sciadv.ado1458