Нашли клетки-предшественники аутоиммунных T-лимфоцитов, ассоциированных с диабетом 1 типа

Диабет 1 типа развивается в течение месяцев и даже лет. Долгое время было неясно, каким образом аутоиммунные CD8+ T-лимфоциты, таргетирующие бета-клетки поджелудочной железы, поддерживают свое существование в течение такого длительного срока. Ученые из США выявили в лимфатических узлах поджелудочной железы популяцию клеток-предшественников, которые обладают свойствами стволовых и дают начало цитотоксичным аутоиммунным T-лимфоцитам.

Credit:
maya23k | 123rf.com

Диабет 1 типа — это аутоиммунное заболевание. Собственные CD8+ T-клетки человека уничтожают бета-клетки поджелудочной железы, вырабатывающие инсулин. Болезнь развивается, когда погибло уже более 80% бета-клеток, на что могут уйти месяцы и даже годы. Остается открытым вопрос, как возникает и поддерживается популяция аутоиммунных T-клеток. Понимание этого механизма важно не только для разработки терапии аутоиммунных заболеваний, но и рака. На мышиной модели диабета 1 типа исследователи из США проследили судьбу аутоиммунных CD8+ T-лимфоцитов, распознающих белок IGRP бета-клеток.

IGRP-специфичные T-клетки можно обнаружить в лимфатических узлах поджелудочной железы мыши и в самой железе уже на пятой неделе жизни; их доля повышается со временем. Авторы проанализировали экспрессию нескольких канонических транскрипционных факторов, важных для дифференцировки и функционирования T-лимфоцитов, включая TCF1. IGRP-специфичные T-клетки в лимфоузлах образовывали две популяции: с высоким уровнем экспрессии TCF1 (TCF1hi) и с низким (TCF1lo). Они поддерживались в течение всей жизни мыши. T-лимфоциты в поджелудочной железе были только TCF1lo.

У TCF1hi и TCF1lo T-клеток лимфоузлов выявили 1410 дифференциально экспрессируемых генов. Более того, TCF1lo-лимфоциты из поджелудочной железы подвергались дальнейшей дифференцировке и отличались от TCF1lo-клеток из лимфоузлов. Авторы предположили, что TCF1hi-клетки играют роль клеток-предшественников для двух других популяций. Чтобы проверить, обладают ли эти клетки свойствами стволовых, их пересаживали мышам-реципиентам. У этих мышей появлялись популяции TCF1lo T-лимфоцитов и развивался диабет 1 типа; достаточно всего 100 TCF1hi-клеток. С другой стороны, если пересадить TCF1lo T-лимфоциты, то диабет у мышей-реципиентов не развивается, даже если пересадить 100 000 клеток.

Стволовость клеток показали путем многократной трансплантации. TCF1hi-клетки пересадили первому реципиенту; когда у него развился диабет, клетки снова выделили и пересадили второму реципиенту. У последнего также развился диабет. Таким образом, авторы подтвердили способность этих клеток к самообновлению.

Далее ученые секвенировали РНК единичных клеток из разных популяций. У TCF1hi T-лимфоцитов показали транскрипционную программу стволовых клеток, а у TCF1lo — дифференцированных и цитотоксичных клеток. Выявили клетки, находящиеся в промежуточном состоянии. Также подтвердили, что большинство TCF1lo T-лимфоцитов поджелудочной железы произошло от TCF1hi T-клеток лимфоузлов.

Таким образом, авторы исследования выявили клетки-предшественники короткоживущих аутоиммунных T-клеток поджелудочной железы, отвечающих за развитие диабета 1 типа. Именно клетки-предшественники позволяют им существовать в организме продолжительное время, постоянно восполняя их число. По мнению авторов, TCF1hi T-клетки могут стать мишенью терапии диабета 1 типа.

Источник

Gearty S.V., et al. An autoimmune stem-like CD8 T cell population drives type 1 diabetes // Nature (2021), published November 30, 2021, DOI: 10.1038/s41586-021-04248-x

Добавить в избранное

Вам будет интересно