Найден фермент, который играет важную роль в воспалительном ответе при COVID-19 у пациентов с диабетом

Гистоновая метилтрансфераза SETDB2 регулирует экспрессию провоспалительных генов. Американские ученые показали на человеческих и мышиных макрофагах, что диабет связан со снижением уровня экспрессии SETDB2. При коронавирусной инфекции в таких клетках вырабатывается значительно больше воспалительных цитокинов. Повысить экспрессию SETDB2 можно с помощью интерферона бета.

Credit:
andreypopov | 123rf.com

Ученые из Мичиганского университета (США) выявили эпигенетические факторы, способствующие развитию гипервоспалительного ответа при COVID-19 у пациентов с диабетом 2 типа.

Тяжелое течение и смертельный исход COVID-19 часто связаны с развитием цитокинового шторма. Считается, что цитокиновый шторм опосредован макрофагами. Для запуска эффективного иммунного ответа и вывода вирусных патогенов из организма необходим баланс между двумя фенотипами макрофагов провоспалительными, обеспечивающими высвобождение цитокинов, и регуляторными. При тяжелых респираторных вирусных инфекциях, вызванных такими патогенами как SARS-CoV-1 и MERS-CoV, этот баланс может сдвигаться в сторону воспалительных макрофагов, что приводит к развитию цитокинового шторма, массовой гибели макрофагов и повреждению альвеолярной ткани. Факторы, которые приводят к развитию гипервоспалительного ответа при COVID-19, не до конца ясны. Однако цитокиновый шторм часто наблюдается у пациентов с диабетом второго типа.

Ранее авторы уже показали, что гистоновая метилтрансфераза SETDB2 регулирует экспрессию генов, внося эпигенетическую метку H3K9me3 в сайты связывания фактора NFκβ в промоторах. Этот фермент играет важную роль в опосредованных макрофагами воспалительных процессах при залечивании ран. Экспрессия SETDB2, в свою очередь, регулируется интерферонами I типа.

В новой работе ученые исследовали влияние SETDB2 на развитие воспалительных процессов при COVID-19. Они проанализировали СD14+ моноциты в крови критически больных пациентов с коронавирусной инфекцией и без. Экспрессия SETDB2 у пациентов с COVID-19 была значительно ниже, а в сыворотке был понижен уровень IFNβ. Если макрофаги здоровых доноров обработать такой сывороткой, то в них снижается экспрессия SETDB2.

В экспериментах использовали мышей, инфицированных вирусом гепатита А59 (МHV-A59), который вызывает такой же выброс цитокинов с последующим разрушением тканей, как и при инфекции SARS-CoV-1 и SARS-CoV-2. Также использовали мышиные макрофаги из костного мозга и селезенки. В зараженных макрофагах наблюдали снижение экспрессии SETDB2.

Макрофаги с делецией гена Setdb2 и клетки дикого типа заражали МHV-A59. В макрофагах с делецией выработка воспалительных цитокинов (IL1β, TNF, и IL6) через сутки после инфекции возрастала сильнее, чем в контрольных клетках. Анализ иммунопреципитации хроматина показал также снижение количества меток H3K9me в местах связывания NFkB на промоторах провоспалительных генов. При обработке зараженных мышиных макрофагов IFNβ уровень выработки цитокинов снижается.

Известно, что передача сигналов IFNβ через рецептор IFNαβ активирует сигнальный каскад JаK1/STAT-3. Авторы показали, что ингибитор JaK1 подавлял экспрессию SETDB2 в мышиных макрофагах, инфицированных MHV-A59. В этом случае при добавлении IFNβ она не восстанавливалась. В инфицированных макрофагах с делецией STAT3 также снижался уровень экспрессии SETDB2 и увеличивался синтез воспалительных цитокинов.

Для того, чтобы узнать, каким образом диабет влияет на воспалительный процесс, человеческие макрофаги обрабатывали сывороткой пациентов, зараженных SARS-CoV-2, с диабетом 2 типа и без. В клетках, обработанных сыворотками пациентов с диабетом, уровень экспрессии SETDB2 был снижены по сравнению с клетками, обработанными сыворотками пациентов без диабета.

Схожие результаты были получены и на мышах, которые моделируют состояние преддиабета. Макрофаги этих мышей инфицировали MHV-A59, после чего в них наблюдался более высокий уровень синтеза воспалительных цитокинов, чем у контрольных мышей. Пониженный уровень экспрессии SETDB2 наблюдали у мышей, моделирующих преддиабетное состояние, до и после инфекции, при этом уровень повышался, если клетки обрабатывали IFNβ.

Авторы подчеркивают важную роль SETDB2 для регуляции опосредованного макрофагами воспаления при COVID-19. Они предполагают, что IFNβ может быть эффективен для контроля гипервоспалительной реакции у людей с диабетом.

Источник

William Melvin, et al., Coronavirus induces diabetic macrophage-mediated inflammation via SETDB2 // PNAS September 21, 2021 118 (38); DOI: 10.1073/pnas.2101071118

Добавить в избранное

Вам будет интересно