Найден новый ген, связанный с предрасположенностью к раку молочной железы

Во всем мире рак молочной железы (РМЖ) является основной причиной смертей, ассоциированных с онкозаболеваниями, среди женщин. Особую группу составляют пациентки с мутациями в генах, связанных с предрасположенностью к опухолям молочной железы и некоторым другим злокачественным новообразованиям. Так, связь с раком молочной железы описана для генов BRCA1/2, ATM, BARD1, CHEK2, PALB2, TP53, но поиск новых генов продолжается.

Авторы нового исследования, опубликованного в American Journal of Human Genetics, провели полноэкзомное секвенирование (WES) образцов крови от 510 пациенток с семейной историей рака молочной железы, но без мутаций в известных генах предрасположенности к нему. В контрольную группу вошли 308 женщин без РМЖ. Все пациентки имели польское происхождение. Мутации, обнаруженные с помощью WES, были подтверждены секвенированием по Сэнгеру.

Ученые сосредоточились на генах, затронутых мутациями, связанными с потерей функции белка (LoF). Для этих генов был проведен анализ ассоциаций. Варианты LoF с частотой минорного аллеля более 1% в общей популяции были исключены.

Особое внимание исследователей привлекла мутация в гене ATRIP (c.1152_1155del [p.Gly385Ter]). Она обнаружилась у двух пациенток с семейной историей рака, но не присутствовала в контрольной группе.

Для валидации полученных результатов ученые использовали данные 16 085 жительниц Польши с инвазивным раком молочной железы, полученные с 1996 по 2013 гг. в 18 польских больницах, и 9 285 взрослых людей без заболевания. Валидационные выборки не пересекались группами, задействованными в первой части исследования. Мутация ATRIP c.1152_1155del была найдена у 42 пациенток.

Наконец, авторы работы обратились к базе UK Biobank. LoF-мутация в гене ATRIP присутствовала в геномах 13 из 15 643 участниц биобанка с РМЖ, но без известных мутаций, связанных с заболеваниями.

Ученые также оценили функциональную значимость мутации in vitro. Они экспрессировали мутантный вариант ATRIP и ген дикого типа в различных клеточных линиях, и показали, что концентрация мутантного белка снижена из-за его протеасомной деградации. Белок ATRIP — это один из компонентов протеинкиназного комплекса, необходимого для ответа клетки на репликативный стресс и повреждение ДНК. Клетки, экспрессирующие мутантный белок, теряли жизнеспособность при блокировании репликации с помощью гидроксимочевины, чего не наблюдалось при экспрессии белка дикого типа.

Генетический и гистологический анализ образцов опухолей от десяти носительниц мутации выявил нарушение локализации ATRIP по сравнению с тканями нормальной молочной железы и дефицит гомологичной рекомбинации, что указывает на нестабильность генома. Это дает основание предполагать, что в лечении пациенток с данной мутацией могут быть эффективны ингибиторы PARP.

По мнению авторов, повторение и подтверждение результатов в будущих исследованиях позволит рассмотреть мутацию в ATRIP как мишень для клинического тестирования.

Ожирение способствует развитию рака молочной железы у женщин с мутациями в BRCA