Найден сигнальный путь, связывающий никотиновую зависимость и риск развития диабета

Проанализировав ассоциированный со склонностью к диабету ген Tcf7l2 и роль продукта его экспрессии в клетках головного мозга, ученые нашли связь между никотиновой зависимостью и регуляцией метаболизма глюкозы. Полученные данные объясняют, почему среди курильщиков доля страдающих диабетом II типа выше, чем среди некурящих.

Ключевую роль в формировании никотиновой зависимости играет, в частности, медиальная хабенула (она же поводок эпиталамуса). Нейроны медиальной хабенулы экспрессируют никотиновые ацетилхолиновые (nACh) рецепторы, обуславливающие реакцию отторжения на никотин. При повторяющемся воздействии никотина происходит десенсибилизация этих рецепторов, что позволяет сформировать никотиновую зависимость. Известно, что продукт ген Tcf7l2, фактор транскрипции TCF7L2 регулирует работу nACh рецепторов и влияет на их способность восстанавливаться после никотин-индуцированной десенсибилизации. Метод изоляции РНК, связанной с транслирующей рибосомой (Translating Ribosome Affinity Purification, TRAP), показал, что холинэргические нейроны медиальной хабенулы экспрессируют в 4–6 раз больше TCF7L2, чем окружающий мозг.

Секвенирование РНК нейронов медиальной хабенулы показало, что TCF7L2 является важным транскрипционным фактором для многих генов, продукты экспрессии которых участвуют в цАМФ-зависимом сигналинге. Таким образом TCF7L2 регулирует ответ nACh-рецепторов на никотин. В то же время на экспрессию самих никотиновых ацетихолиновых рецепторов никакого влияния он не оказывает.

Более подробно влияние TCF7L2 на никотиновую зависимость изучали на мышах с отредактированным геномом. Для исследования были получены штаммы мышей с дефектным TCF7L2 — вырезанный функциональный домен нарушал работу этого белка в качестве фактора транскрипции. Было установлено, что, во-первых, мутанты по Tcf7l2 интенсивнее реагируют на никотин как на положительное подкрепление, и зависимость у них формируется легче, чем у мышей дикого типа.

И еще одна важная деталь: дозозависимое повышение уровня глюкозы в крови в ответ на введение никотина проявлялось слабее у мутантов по Tcf7l2, значит, гипергликемическая реакция на никотин также требует участия TCF7L2. Он регулирует активацию никотином комплекса медиальной хабенулы и межножкового ядра, а этот комплекс, в свою очередь, непосредственно связан с поджелудочной железой и способен индуцировать повышение уровня глюкозы в крови.

Существование нейронной связи между поджелудочной железой и медиальной хабенулой подтверждено экспериментально. Введенный в поджелудочную железу мыши ретровирус, кодирующий GFP, добрался по синаптическим связям до упомянутой структуры мозга, после чего в последней отмечалась флуоресценция.

Таким образом, сигнальная роль TCF7L2 в связи с никотиновой зависимостью и диабетом двоякая. С одной стороны, активность TCF7L2 в нейронах медиальной хабенулы стимулирует отказ от никотина, снижая тем самым риск формирования зависимости. Однако при систематическом употреблении никотина TCF7L2 усиливает способность первого активировать комплекс медиальной хабенулы и межножкового ядра, что приводит к гипергликемии и повышает риск развития диабета II типа.