Найдены 23 гена, которые могут стать мишенями для терапии ожирения

Ожирение является растущей проблемой здравоохранения. Так, в США процент людей с ожирением вырос с 30,5% до 42,4% менее чем за 20 лет. Несмотря на это, арсенал фармакологических препаратов для борьбы с ним крайне мал. Ученые из Японии описали 23 гена, которые могут стать мишенями при лечении ожирения.

Авторы провели полногеномный поиск ассоциаций (GWAS) на данных от примерно 800000 человек. Они идентифицировали 941 независимый однонуклеотидный полиморфизм (SNP), обладающий значимостью на уровне генома. По полученным данным ученые также выявили 27846 SNP, неравновесно сцепленных с одним из независимых однонуклеотидных полиморфизмов (т.е. находящихся на расстоянии не более 500 кб с коэффициентом корреляции r² > 0,9). После исключения перекрывающихся SNP в общий список вошли 28787 вариантов, ассоциированных с ожирением.

Среди этого списка 25776 (около 90%) SNP имели предполагаемую регуляторную функцию. Из них 867 были идентифицированы как локусы количественных признаков экспрессии (eQTL; локусы, объясняющие изменения в экспрессии определенной мРНК). Эти SNP обладают высоким потенциалом для регуляторной функции, и для них было предсказано влияние на экспрессию 243 генов.

Исследователи также изучили экспрессию генов в различных тканях, чтобы установить, какие из них наиболее значимо ассоциированы с ожирением. Анализ при помощи алгоритма FUMA показал, что почти во всех (10 из 13) тканях мозга изменялась экспрессия генов, значимо ассоциированных с ожирением. Наибольшую значимость показали ткани мозжечка, а наибольшие изменения в экспрессии — ткани коры мозга. Из идентифицированных генов, экспрессия которых менялась в тканях мозга, авторы отобрали 845 для дальнейшего анализа.

Полнотранскриптомный поиск ассоциаций (TWAS) выявил 396 генов, 63 из которых были также идентифицированы при помощи FUMA. Таким образом, в сумме различными методами ученые идентифицировали 1372 гена, ассоциированные с ожирением.

Дальнейший анализ функциональных ассоциаций выявил 74 ключевых гена. Из них для 37 ранее была подтверждена связь с ожирением, а для второй половины она описана впервые. Идентифицированные ключевые гены оказались задействованы в 119 процессах и сигнальных путях в организме.

Для поиска потенциальных терапевтических мишеней авторы использовали базу данных DGidb — с ее помощью они проанализировали взаимодействие генов с терапевтическими агентами. Среди 74 ключевых генов для 23 авторы выявили взаимодействия с одним или более препаратом, которые одобрены FDA или проходят клинические исследования. Так, они обнаружили взаимодействия с 78 препаратами, из которых 47 были ассоциированы с потерей веса, 19 с набором веса и 12 имели неизвестный эффект на вес тела. Среди 78 препаратов для 19 были описаны частые побочные эффекты.

Таким образом, исследователи выявили 23 потенциальных терапевтических мишени для терапии ожирения. Они отмечают необходимость дальнейших исследований с использованием CRISPR-Cas9 систем на животных моделях, чтобы подтвердить связь идентифицированных генов с ожирением.

Мультиомный анализ крови — инструмент для исследования ожирения