Найдены новые генетические варианты, которые нарушают регуляцию пищевого поведения и способствуют ожирению

Ожирение повышает риск развития серьезных заболеваний, таких как сахарный диабет 2 типа, рак и болезни сердца. Тем временем уже более миллиарда человек в мире страдают от ожирения. Чтобы остановить эпидемию ожирения, нужно глубокое понимание факторов его развития, включая социальные, психологические и биологические, особенно те, которые имеют отношение к потреблению и расходу энергии. Ученые из Британии, Мексики и США посвятили свою работу поиску генетических вариантов, связанных с высоким индексом массы тела (ИМТ), которые из-за своей редкости могли быть упущены в других работах с использованием полногеномного (GWAS) и полноэкзомного (ExWAS) поиска ассоциаций.

Исследователи провели полноэкзомный поиск ассоциаций, для чего проанализировали экзомы и фенотипы более 419 тысяч человек европейского происхождения из проекта UK Biobank. Неблагоприятную наследственность (генетический груз) у отдельных людей определили при помощи анализа редких (частота встречаемости ниже 0,1%) измененных вариантов в 18 658 генах, кодирующих белки.

Мутации, приводящие к образованию укороченного белка в девяти генах, были достоверно связаны с более высокими значениями ИМТ. Роль генов MC4R, UBR2, KIAA1109, SLTM и PCSK1 уже была ранее известна, в то время как для генов BSN, TOX4, APBA1 и ATP13A1 ассоциация была выявлена впервые. Авторы нашли локус, варианты в котором были ассоциированы с ИМТ и уровнями экспрессии генов BSN и APBA1. Также среди участников проектов Mexico City Prospective Study (MCPS) и Pakistan Genomic Resource (PGR), имеющих неевропейское происхождение, показатели ИМТ были выше у носителей вариантов в генах BSN и APBA1, приводящих к образованию укороченного белка.

Влияние BSN и APBA1 на ожирение оказалось более существенным, чем у известных по предыдущим исследованиям генов, например, MC4R — гена меланокортинового рецептора 4 типа, дефицит которого приводит к серьезному перееданию из-за утраты чувства насыщения. В отличие от большинства других генов, эффект мутаций в BSN и APBA1 был преимущественно связан с ожирением у взрослых, а не у детей. Дополнительно измененные аллели BSN повышали риск развития сахарного диабета 2 типа и неалкогольной жировой болезни печени у носителя.

Чтобы раскрыть возможный молекулярный механизм эффекта двух генов, ученые охарактеризовали протеом плазмы крови людей с мутациями в BSN и APBA1, включив в анализ информацию о почти 1,5 тысячах циркулирующих белков 50 тысяч участников проекта UK Biobank. Наличие редких вариантов APBA1 не повлияло на содержание белков в плазме крови носителя. Напротив, у людей с некоторыми аллелями BSN были изменены уровни 24 белков, из которых наиболее значимым было повышение лимфотоксина α и семафорина 3F, связанных с увеличением ИМТ и риском ожирения.

Оба гена активны в нейронах. Белок APBA1 взаимодействует с предшественником β-амилоида АРР, вовлеченным в патогенез болезни Альцгеймера. BSN участвует в организации цитоскелета нервного окончания и высвобождении нейромедиатора в синаптическую щель. Авторы изучили функцию гена в культуре BSN+/- нейронов гипоталамуса, которые были выращены из отредактированных CRISPR−Cas9 ИПСК (индуцированных плюрипотентных стволовых клеток) человека. По уровню активности генов выделили 18 популяций клеток, из которых в дальнейшем анализе оставили восемь, экспрессирующих специфичную генетическую сигнатуру. Выбранные клетки отличались от нейронов с полностью функциональным BSN по активности 778 генов, среди которых — гены регуляции массы тела, высвобождения нейромедиатора в синаптическую щель и появления новых нейронов (нейрогенеза), а также дыхательных ферментов митохондрий.

Авторы отметили, что ожирение, ассоциированное с редкими вариантами APBA1 и BSN, у взрослых может быть связано с возрастной дегенерацией нервных путей, регулирующих аппетит и пищевое поведение. При этом утрата нервных контуров может быть связана с нарушением энергетического обмена в нейронах, синаптической коммуникации и нейрогенеза.

Фрагментация митохондрий мешает сбросить вес при ожирении