Фрагментация митохондрий мешает сбросить вес при ожирении

При ожирении в белой жировой ткани происходят метаболические перестройки — потеря чувствительности к гормонам, воспаление, фиброз и апоптоз. Также при ожирении нарушена работа митохондрий, но не до конца понятна связь этих состояний. В адипоцитах людей с ожирением находится меньше митохондрий, а в мышцах они фрагментированы. Размеры и число митохондрий зависят от баланса слияния и фрагментации. Эти процессы происходят даже в неделящихся клетках, так что их баланс важен для приспособления к изменениям в энергетических потребностях и для поддержания гомеостаза.

ГТФазы Ral вовлечены во множество клеточных процессов. В частности, RalA помогает фрагментировать митохондрии, работа которых нарушена. В новом исследовании международная группа ученых показала, что экспрессия и активность RalA повышены в адипоцитах мышей с ожирением, а делеция гена Rala в белых адипоцитах замедляет набор веса на высокожировой диете. Это связано с обращением вспять фрагментации митохондрий в белых адипоцитах.

Сначала авторы секвенировали РНК изолированных зрелых адипоцитов контрольных мышей и мышей на высокожировой диете. У последних экспрессия Rala была значительно повышена, как и уровень белка RalA. В бурой жировой ткани этих изменений отмечено не было.

Авторы получили мышей с нокаутом Rala в адипоцитах. Снижение активности RalA подавляет стимулированное инсулином поглощение глюкозы в белой и бурой жировой тканях. Делеция Rala не влияла на вес контрольных мышей, но на высокожировой диете мыши с делецией набирали намного меньше веса, чем мыши без делеции. У них также была лучше толерантность к глюкозе и ниже уровни инсулина. Уровни глюкозы натощак были сравнимы между группами. Такой эффект был показан только при делеции в белой жировой ткани, но не в бурой.

У мышей с делецией Rala на высокожировой диете были снижены масса печени и уровни триглицеридов по сравнению с мышами без делеции. В их печени накапливалось меньше липидов. Соответственно, уровни экспрессии липогенных генов (Acc, Fasn, Scd1 и Acsl1) были снижены. Также была ниже экспрессия генов, связанных с воспалением (Adgre1) и фиброзом (Col1a1 и Col3a1), и активности аспартатаминотрансферазы и аланинаминотрансферазы.

Чтобы понять, как делеция Rala защищает мышей на высокожировой диете от стеатоза печени, набора веса и нарушения толерантности к глюкозе, авторы проанализировали метаболизм мышей с делецией. Мыши с делецией на высокожировой диете расходовали больше энергии во время темной фазы. Соответственно было повышено и потребление кислорода.

Повышение расхода энергии опосредованно указывает на рост окислительной активности митохондрий. Действительно, у мышей с делецией возрастали уровни экспрессии белков, связанных с окислительным фосфорилированием. В целом их митохондрии были активнее.

Дальнейшие опыты показали, что повышение активности митохондрий не было связано с их биогенезом. Вместо этого в адипоцитах делеция Rala предотвращала фрагментацию митохондрий, связанную с ожирением.

Opa1 и Drp1 — ключевые регуляторы слияния и фрагментации митохондрий соответственно. Опыты на клетках показали, что RalA влияет на уровень фосфорилирования Drp1. Авторы проанализировали белую жировую ткань человека (подкожную). Уровень экспрессии DNM1L (кодирует Drp1 у человека) положительно коррелировал с индексом массы тела — у людей с ожирением уровень экспрессии DNM1L был значительно повышен. То же показал анализ опубликованных работ. То есть опыты in vitro и in vivo подтвердили, что повышение активности Drp1 в жировой ткани может иметь важное значение в дисфункции митохондрий при ожирении. А снижение уровня RalA защищает митохондрии от распада через изменение уровня фосфорилирования Drp1. В этом процессе важную роль играет фосфатаза PP2Aa.

Таким образом, авторы подтвердили, что нарушение активности митохондрий в адипоцитах — важная черта ожирения у мышей и людей. Они показали, что при ожирении активируется ГТФаза RalA. Ее повышенная активность была выявлена у мышей при переходе на высокожировую диету. Повышенные экспрессия и активность RalA связаны с нарушением работы митохондрий и их фрагментацией в адипоцитах. Делеция RalA в этих клетках защищает митохондрии и предотвращает набор веса через повышение расхода энергии. RalA участвует в дефосфорилировании Drp1, что приводит к его активации. Хроническое повышение активности RalA участвует в росте веса и связанным с ним нарушением метаболизма, включая жировую болезнь печени. Этот процесс может частично объяснить, почему при ожирении так трудно похудеть.

Рацион со сниженной калорийностью улучшает состояние мышц человека