Найдены редкие генетические варианты, ассоциированные с редкой аномалией развития сердца
Двустворчатый аортальный клапан — самый распространенный врожденный порок сердца, причем у некоторых пациентов опасные симптомы проявляются очень рано, до 30 лет. Авторы нового исследования, опубликованного в The American Journal of Human Genetics, определили генетические варианты, которые встречаются с повышенной частотой именно у этой подгруппы пациентов.
Исследователи из США, Италии и Великобритании установили, что люди, у которых в раннем возрасте проявляются осложнения, связанные с редкой аномалией развития сердца — двустворчатым аортальным клапаном, могут иметь уникальные генетические варианты, которые приводят к развитию патологии.
Врожденные пороки сердца встречаются примерно у 8,2 на 1000 новорожденных в мире. Двустворчатый аортальный клапан (bicuspid aortic valve, BAV) — самый частый врожденный порок сердца, с распространенностью в различных популяциях от 0,5% до 2%. У такого пациента аортальный клапан имеет две створки вместо трех, что мешает его правильному открытию и закрытию при сердечных сокращениях. BAV является основной причиной аортального стеноза или аневризмы грудной аорты и ассоциируется с поражениями выводного тракта левого желудочка, такими как коарктация (сужение) аорты. Очевидно, что это наследуемое состояние: среди людей, у которых есть близкий родственник с таким диагнозом, оно встречается в 10 раз чаще, чем среди тех, у кого таких родственников нет.
Ранее авторы исследования показали, что у пациентов с ранним, до 30 лет, началом осложнений BAV (EBAV) чаще встречаются редкие геномные вариации числа копий (CNV), которые затрагивают гены, ответственные за врожденные пороки сердца. Они выдвинули гипотезу, что у этой подгруппы пациентов есть генные варианты, предрасполагающие к развитию заболевания. Для подтверждения этой гипотезы сравнили пациентов с EBAV и тех, у кого была выявлена ранняя аневризма грудного отдела аорты или острые расслоения аорты. Каждый второй человек с таким диагнозом имеет также BAV, но не было ясно, в какой степени гены, связанные с BAV, способствуют этим патологиям аорты. Оказалось, что редкие варианты таких генов (GATA4, NOTCH1, SMAD6 и ROBO4) чаще обнаруживались у пациентов с EBAV, чем у пациентов с аневризмой или расслоением аорты, даже после поправки на присутствие BAV. Это позволяло предположить, что подгруппа, у которой тяжелые проявления BAV развиваются в молодом возрасте, действительно может быть генетически отличной, и это отличие можно использовать для тестирования и прогнозирования течения болезни.
Авторы исследования проанализировали данные полноэкзомного секвенирования представителей 215 семей, в которых встречалась EBAV. В исследование включили людей, у которых возникли осложнения заболевания до 30 лет, а также их близких родственников. Были исследованы 150 индивидов с диагнозом EBAV без родственников, 16 дуэтов, 34 трио и 15 семей, где родственников было больше двух. Ранние проявления заболевания включали умеренный или тяжелый аортальный стеноз, большую аневризму грудной аорты, необходимость хирургического вмешательства на аорте или расслоение аорты.
Список кандидатных генов, известных как причины врожденных пороков сердца, включал 28 генов наследственных заболеваний грудного отдела аорты (HTAD), 12 генов, вызывающих изолированный несиндромный BAV, и 190 генов CHD, которые, вызывают BAV или связанные с ним врожденные пороки. Прогнозируемые повреждающие варианты в генах-кандидатах присутствовали в 107 из 215 семей, пораженных EBAV (50%), в том числе гены, которые вызывают BAV (9%) или HTAD (19%). Авторы идентифицировали в общей сложности 129 вариантов в 54 генах-кандидатах, связанные с аутосомно-доминантными врожденными нарушениями функции сердца. Они особо отмечают рецидивирующие (присутствующие в нескольких семьях) вредные варианты генов FBN2 (фибриллин), MYH6 (субъединицы миозина сердечной мыщцы), ген KCNH2, ассоциированный с аритмиями, и гены коллагена типов 1 и 5.
Эти результаты подтверждают гипотезу о том, что ранние проявления BAV бывают обусловлены уникальными редкими генетическими вариантами. Такие варианты могут служить маркерами появления симптомов в молодом возрасте: их носителям может быть раньше назначена терапия.
Источник
Mansoorshahi S., et al., Whole-exome sequencing uncovers the genetic complexity of bicuspid aortic valve in families with early-onset complications // The American Journal of Human Genetics (2024), DOI: 10.1016/j.ajhg.2024.08.001