Найдены штаммы гриппа, устойчивые к новейшему противогриппозному средству

Японские исследователи сообщают об изоляции штаммов вируса гриппа A/H1N1 2009 pandemic (A/H1N1pdm) и A/H3N2, с мутацией I38T (которая приводит к замене изолейцина в позиции 38 на треонин) в белке РА вируса гриппа. Мутация придает вирусу устойчивость к балоксавира марбоксилу. Это новейшее средство против вируса гриппа, разработанное японской компанией Shionogi & Co. и лицензированное «Рош», было одобрено для применения под брендовым названием «Ксофлюза» (Xofluza) в Японии — в феврале 2018 года, в США — в октябре 2018 года. Клинические исследования препарата в настоящее время проводятся в России, компания «Рош» подала в Министерство здравоохранения РФ заявку на регистрацию препарата.

Балоксавира марбоксил в организме превращается в балоксавир — ингибитор кэп-зависимой эндонуклеазы (PA-эндонуклеазы), необходимой для репликации вируса. Полимераза вируса — гетеротример из трех субъединиц: PA, PB1 и PB2 (polimerase acid, polymerase basic 1, polymerase basic 2). Чтобы синтезировать вирусные мРНК, полимераза связывается с кэпом хозяйской мРНК и отщепляет его вместе с 5’-участком, причем эндонуклеазный сайт находится в РА-субъединице. Короткий 5’-концевой олигонуклеотид, несущий кэп, становится праймером для синтеза вирус-специфических мРНК и входит в их состав. Таким образом, когда Ксофлюза ингибирует РА-эндонуклеазу, белки вирусной частицы не могут синтезироваться.

Ранее уже было показано появление мутации I38T в белке РА при выращивании вируса в культуре клеток в присутствии балоксавира. Та же мутация была зарегистрирована и в геномах вирусов, полученных от пациентов, которые участвовали в клинических испытаниях препарата. Правда, другие работы показывали, что мутация I38T снижает жизнеспособность вируса в культуре клеток, в частности, его способность к репликации.

Теперь штаммы A/H1N1 2009 pandemic (A/H1N1pdm) и A/H3N2, несущие эту мутацию, были получены из респираторных образцов японских пациентов. Образцы собирали до и после лечения новым препаратом, наличие мутации устанавливали секвенированием по Сенгеру. До лечения эта мутация встречалась крайне редко (и в некоторых случаях человек мог быть инфицирован мутантным вирусом при контакте с другим пациентом, которого уже лечили Ксофлюзой), а после лечения замены изолейцина в этой позиции были найдены почти у каждого четвертого. Интересно, что среди носителей мутантных вирусов преобладали дети до 15 лет.

Мутация делала полученные от пациентов вирусы устойчивыми к балоксавиру, при этом их репликативная способность и патогенность в опытах с сирийскими хомячками и мышами оказалась приблизительно такой же, как у вируса дикого типа. В экспериментах на хорьках исследователи также показали, что вирус успешно передается воздушно-капельным путем.

Выводы очевидны: поскольку вирусы гриппа, циркулирующие в человеческой популяции, могут быстро приобретать устойчивость к Ксофлюзе, не теряя при этом своих вредоносных качеств, необходимо использовать новый препарат строго по назначению (в частности, не принимать его «для профилактики») и продолжать мониторинг сезонных вирусов на предмет мутаций в PA.