Несколько тяжелых воспалительных заболеваний объединили в один синдром

Хронические воспалительные заболевания у взрослых зачастую сходны по клиническим проявлениям, что затрудняет их диагностику. Исследователи из Национальных институтов здравоохранения США решили определить генетические детерминанты этих заболеваний, чтобы в дальнейшем использовать их при постановке диагноза. Они обнаружили, что воспалительные синдромы, которые ранее казались несвязанными, имеют общую причину на генном уровне.

Новый синдром, объединивший ранее известные, вызывается мутациями в гене UBA1 — основного фермента Е1, инициирующего убиквитинилирование белков. Ген этого фермента находится в Х-хромосоме. Присоединение убиквитина необходимо для внутриклеточной передачи сигналов и деградации белков. Известно, что убиквитинилирование вовлечено в регуляцию иммунного ответа.

Ученые провели экзомное и геномное секвенирование более чем для 2500 человек с недиагностированными воспалительными заболеваниями, уделяя особое внимание генам, связанным с убиквитилированием. Они обнаружили 25 мужчин с соматическими мутациями, влияющими на метионин-41 (p.Met41) в UBA1. Фермент с такой мутацией терял каталитические свойства.

Большинство из этих 25 пациентов соответствовали клиническим критериям воспалительного синдрома (рецидивирующий полихондрит, синдром Свита, узелковый полиартериит или гигантоклеточный артериит), или гематологического состояния (миелодиспластический синдром или множественная миелома), или того и другого. Средний возраст начала заболевания — 64 года. Мутации обнаружили более чем в половине гемопоэтических стволовых клеток, включая миелоидные клетки периферической крови, но не в лимфоцитах или фибробластах. По мнению авторов, идентификация таких мутаций исключительно в соматическом состоянии говорит о том, что в клетках зародышевой линии они являются летальными. Тот факт, что мутация встречается только у мужчин, и все они больны, заставляет предположить, что женщин защищает дополнительный аллель во второй Х-хромосоме.

Чтобы проверить функциональную значимость мутации, у рыбок данио-рерио с помощью CRISPR-Cas нокаутировали ген, гомологичный человеческому UBA1. У рыбок также наблюдалось системное воспаление.

Обнаруженный синдром ученые назвали VEXAS —vacuoles, E1 enzyme, X-linked, autoinflammatory and somatic syndrome (связанный с вакуолями, ферментом E1 и X-хромосомой аутовоспалительный соматический синдром). Как сказал руководитель работы, доктор Дэниэл Кастнер: «Используя подход, ориентированный на геном, мы смогли найти нить, которая связывает воедино пациентов с, казалось бы, несвязанными, несопоставимыми диагнозами».

Давно известна связь соматических мутаций в гемопоэтических стволовых клетках с миелоидным раком, синдромами недостаточности костного мозга и другими тяжелыми заболеваниями. Теперь к этому списку можно добавить аутовоспалительные реакции. Учитывая повышенную смертность среди пациентов с синдромом VEXAS (из 25 человек к моменту публикации умерло 10), авторы призывают искать эффективные стратегии лечения, такие как трансплантация костного мозга или редактирование генов.