Нейробластомы с длительной эволюцией более опасны

Опухоль, которая развивается из незрелых нервных клеток, нейробластов, — нейробластома, — одна из самых частых опухолей у младенцев, она встречается в основном у детей до 5 лет и составляет до 7% всех злокачественных новообразований у детей. Исходы заболевания бывают различными — оно может привести к смерти или закончиться спонтанной регрессией опухоли. Поэтому поиск методов, которые позволили бы предсказать, насколько агрессивно будет вести себя опухоль, имеет особое значение.

Ученые из Немецкого центра исследования рака, Детского онкологического центра Хоппа и Детской университетской больницы Кёльна провели анализ 100 случаев нейробластомы разных подтипов на различных стадиях заболевания. Из них 67 образцов относились к первичным опухолям, 33 — к рецидивам. Медиана возраста ребенка при первичной диагностике составила 0,7 года для стадий 1, 2 и 4S, 3,5 года для стадии 3 и 3,9 года для стадии 4.

Авторы статьи в Nature Genetics провели глубокое полногеномное секвенирование образцов, причем определяли не только драйверные мутации, но и нейтральные соматические однонуклеотидные варианты (SSNV), которые непрерывно накапливаются. Нейтральные SSNV использовались для создания молекулярных часов, которые позволяли определять время ключевых событий эволюции опухоли. К подобным событиям относятся время существования MRCA (most recent common ancestor cell), то есть самой поздней клетки — общего предка, с которой начинается расхождение клональных популяций в опухоли, а также приобретение клетками клональных хромосомных изменений.

Оказалось, что развитие нейробластомы может прослеживаться до первого триместра беременности. Но продолжительность этого развития, как и особенности эволюции опухоли, у пациентов различались.

Исследователи разделили нейробластомы на две группы: с ранним MRCA и с поздним MRCA. Опухоли с ранним MRCA (и ранним клональным ростом) часто были вызваны анеуплоидией, в то время как поздние MRCA демонстрировали продолжительную генетическую эволюцию с множественными точечными мутациями и другими соматическими изменениями; для многих из них удавалось разделить во времени событие, создавшее раннюю предраковую клетку — общего предка с хотя бы одной драйверной мутацией (это могла быть хромосомная перестройка или изменение числа хромосом), и появление MRCA с дополнительными драйверными мутациями.

Может ли время появления MRCA быть связано с прогнозом заболевания? Для ответа на этот вопрос исследователи набрали независимую когорту (86 образцов), в которой оценивали влияние времени MRCA на общую выживаемость и бессобытийную выживаемость.

Выяснилось, что благоприятный прогноз связан с началом клонального размножения опухоли после короткой эволюции, в то время как агрессивные нейробластомы характеризуются длительной эволюцией, в ходе которой опухоль приобретает дополнительные преимущества, например, активирует механизмы поддержания теломер.

Также авторы провели сравнение с другими предикторами выживаемости, такими как стадия заболевания, возраст ребенка, амплификация MYCN, мутации в пути RAS/p5325. Оказалось, что время появления MRCA — наиболее информативный предиктор бессобытийной выживаемости, а для общей выживаемости такими показателями являются время MRCA и мутации в сигнальном пути RAS/p5325.

Возраст ребенка при постановке диагноза неожиданным образом соотносился с MRCA опухолевых клонов. В частности, у детей, диагностированных в более позднем возрасте, как правило, были опухоли с более длительным периодом эволюции, которые возникали примерно на той же стадии развития плода, что и у детей с диагнозом в более раннем возрасте. «Как ни парадоксально, это означает, что опухоли с низким риском достигают обнаруживаемого размера раньше, чем опухоли с высоким риском, — поясняют авторы. — Мы делаем вывод, что опухоли с низким риском имеют значительно меньшую долю потери клеток, чем опухоли с высоким риском, и, следовательно, должен расти быстрее».

Выявление эффективных предикторов агрессивного роста нейробластомы позволит проводить раннее разделение пациентов и выбрать оптимальные подходы для лечения.

Экспрессионный шум делает нейробластому устойчивой к химиотерапии

Клетки нейробластомы с повышенной экспрессией гена MYCN чувствительны к недостатку цистеина