Новая классификация мутаций при немелкоклеточном раке легкого поможет подобрать индивидуальную терапию

Разработана классификация мутаций в гене рецептора эпидермального фактора роста (EGFR) —наиболее частых мутаций при немелкоклеточном раке легкого (НМРЛ). Классификация использует влияние мутаций на структуру и функции EGFR, и она точнее предсказывает чувствительность рака к терапии ингибиторами тирозинкиназы, чем классификация на основе положения мутации в том или ином экзоне.

Изображение:

EGFR
Credit:
lculig | 123rf.com



Для немелкоклеточного рака легкого (НМРЛ) характерны мутации в гене EGFR из подсемейства тирозинкиназных рецепторов. НМРЛ, вызванный классическими мутациями в EGFR (к ним относятся замена L858R и делеции в экзоне 19) хорошо отвечает на таргетную терапию ингибиторами тирозинкиназы (ИТК). Однако для лечения НМРЛ при многих атипичных (неклассических) мутаций EGFR нет четких рекомендаций.

Исследователи из США составили классификацию мутаций EGFR на основе пяти баз данных пациентов с геномным профилированием. Для анализа взяли данные 16 715 пациентов: у 11 619 были зарегистрированы первичные или сопутствующие мутации. Среди них 67% пациентов имели классические мутации EGFR, 30,8% — атипичные, включая вставки в экзоне 20 (9,1%), и 2,2% имели классическую мутацию, мутацию, приводящую к замене T790M (широко распространенная мутация, вызывающая резистентность рака к ИТК первого поколения) и атипичную мутацию. Атипичные мутации EGFR у 7199 пациентов наблюдали в основном в экзонах 18 (23,7%) и 20 (20,9% вставок и 19,2% точечных мутаций).

Чтобы оценить влияние атипичных мутаций EGFR на исход для пациента, определяли время до наступления неэффективности лечения (устойчивости опухоли к действию ингибиторов). При лечении ингибиторами тирозинкиназы у пациентов с атипичными мутациями EGFR время без прогрессирования опухоли было меньше и общая выживаемость ниже, чем у пациентов с классическими мутациями EGFR.

Авторы создали панель из 76 клеточных линий, экспрессирующих мутации EGFR в экзонах 18–21, и проверили на них действие 18 ингибиторов тирозинкиназы EGFR. Мутации разделили на четыре подгруппы на основе структуры и функции:

  • Классические мутации и подобные им чувствительны ко всем классам ИТК, особенно к ИТК третьего поколения.

  • Мутации, подобные T790M, чувствительны к ингибиторам ALK и PKC, иногда чувствительность к ИТК третьего поколения.

  • Вставки в экзон 20 — гетерогенная подгруппа: в зависимости от положения вставки могут быть чувствительными или нечувствительными к ИТК.

  • Мутации PACC (P-loop αC-helix compression) наиболее чувствительны к ИТК второго поколения.

Используя эту классификацию, можно определить лекарства, которые будут эффективными для мутаций той или иной группы, и таким образом персонифицировать терапию НМРЛ. Кроме того, классификация может быть полезной для разработчиков новых лекарств.

«Белки не являются линейными, поэтому группировка мутаций по экзонам не казалась мне интуитивно понятным подходом, когда я начала думать о том, как подобрать правильный препарат для мутации, наблюдаемой у пациента, — говорит первый автор исследования Жаклин Робишо (Онкологический центр Андерсона, Хьюстон, Техас). — Белки трехмерны, и это побудило нас исследовать, есть ли участки белков, которые коррелируют с чувствительностью к лекарствам при мутациях в них, что мы и обнаружили. Эти подгруппы имеют общие свойства в своей структуре, которые напрямую связаны с их функцией и ретроспективно предсказывают исход для пациента лучше, чем при традиционном подходе».

Источник

Robichaux J.P. et al. Structure-based classification predicts drug response in EGFR-mutant NSCLC // Nature (2021). Published online September 15, 2021. DOI: 10.1038/s41586-021-03898-1

Добавить в избранное

Вам будет интересно