Новый антибиотик блокирует синтез клеточной стенки резистентных грамположительных бактерий

Ученые из Японии и США разработали новый антибиотик, нацеленный на синтез клеточной стенки бактерий.

Основным компонентом клеточной стенки является пептидогликан. Процесс биосинтеза пептидогликана происходит в цитоплазматической мембране. Первую реакцию осуществляет мембранный белок MraY. Он высококонсервативен среди грамположительных и грамотрицательных бактерий и необходим для успешной репликации. Традиционные антибактериальные препараты не затрагивают MraY, а потому он представляется привлекательной мишенью для новых антибиотиков. Авторы новой работы сосредоточились на нуклеозидных соединениях, способных связываться с MraY и потенциально активных против патогенных бактерий.

Они остановились на сферимицинах — природных веществах, выделенных ранее из бактерии Sphaerisporangium sp. SANK60911. Сферимицины состоят из глицилуридина на 5′-конце, аминорибозы, высокозамещенного пиперидина и разветвленной метилированной жирной кислоты на 3′-конце. Наиболее интригующей особенностью этих молекул ученые называют макроциклическую структуру, вовлекающую аминорибозу и пиперидиновое кольцо, а преимуществом — конформационные ограничения. Они делают предсказуемыми эффекты от новых функциональных групп.

Ученые использовали коровую структуру сферимицинов в качестве каркаса при создании их упрощенных аналогов. Они синтезировали две кандидатные молекулы, диастереомеры SPM-1 и SPM-2, и проверили их активность против бактерий из группы ESKAPE — наиболее распространенных причин больничных инфекций во всем мире. Обе молекулы ингибировали грамположительные бактерии Enterococcus faecium и Staphylococcus aureus, но были неактивны против грамотрицательных бактерий группы ESKAPE. При этом активность SPM-1 была выше по сравнению с SPM-2, и не только в отношении энтерококка и стафилококка, но также против микобактерий M. tuberculosis и M. avium.

На следующем этапе авторы с помощью рентгеноструктурного анализа определили особенности связывания SPM-1 с MraY и подтвердили способность аналога сферимицина ингибировать ферментативную активность бактериального белка. Его действие против фермента соответствовало его активности против патогенных бактерий. Используя полученные данные, ученые оптимизировали молекулу, уменьшив число полярных функциональных групп. Снижение полярности повышает способность вещества проникать через бактериальную мембрану. Новый вариант молекулы, получивший обозначение SPM-3, был также проще с точки зрения химического синтеза.

SPM-3 ингибировал E. faecium и S. aureus с эффективностью, сравнимой с таковой у SPM-1. SPM-3 также был активен против коллекционных штаммов метициллинрезистентного золотистого стафилококка и устойчивого к ванкомицину энтерококка, а также против и клинических изолятов E. faecium, E. faecalis и S. aureus со множественной лекарственной устойчивостью. Активность нового варианта молекулы против микобактерий была выше, чем у SPM-1.

По словам авторов, работа оставляет большой простор для оптимизации SPM-3 с целью повышения его мощности и эффективности. В целом полученные данные могут служить основой для разработки ингибиторов MraY. Ученые предлагают использовать их вместе с другими антибиотиками, чтобы воздействовать и на грамположительные, и на грамотрицательные бактерии.

Когда два антибиотика хуже одного