Новый пептидный ингибитор подавляет избыточную секрецию слизи в дыхательных путях

Многие хронические заболевания легких сопровождаются обильной секрецией слизи, закупоривающей дыхательные пути. Исследователи из США разработали и протестировали на мышах первый препарат, который ингибирует избыточную секрецию муцинов, не затрагивая нормальную секрецию, необходимую организму.

Credit:
123rf.com

Миллионы людей на Земле страдают от мукообструктивных заболеваний, то есть таких, которые сопровождаются блокировкой дыхательных путей из-за чрезмерного выделения слизистого секрета. Среди них муковисцидоз и приобретенные заболевания легких: хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ), астма. Исследователи из США сообщают в Nature о том, что им удалось остановить избыточную секрецию муцинов.

В дыхательных путях постоянно вырабатывается небольшое количество слизи. В основном это муцины, которые впитывают влагу и приобретают гелеобразную структуру. Слизь покрывает дыхательные пути изнутри, задерживая чужеродные частицы и бактерий из воздуха. Дыхательные же пути имеют специальные реснички, которые постоянно гонят слизь изнутри наружу. Так поддерживается чистота в легких.

В патологическом случае, например, при развитии воспаления, дело обстоит иначе: муцинов выделяется слишком много, из-за объема они неравномерно абсорбируют влагу, слизь получается слишком густой, ее количество избыточно. Реснички неспособны ее перемещать, в результате слизь закупоривает дыхательные пути. Симптомы могут варьироваться от легкого кашля до тяжелой легочной недостаточности.

Это серьезная медицинская проблема, потому что до сих пор не существовало никакого специфического средства для снижения секреции слизи. Лечение было только симптоматическим: препараты, ингибирующие воспалительные процессы или расширяющие дыхательные пути (бронходилятаторы). Однако этими способами можно было совсем подавить секрецию муцинов, а она, как мы помним, нужна для защиты легких от повреждающих факторов.

В своем исследовании ученые добились сразу двух целей, на первый взгляд взаимоисключающих. Они смогли снизить экстремально интенсивную секрецию муцинов, при этом никак не повлияли на базовую, физиологически необходимую.

Одну из главных ролей в многоцентровом исследовании играла группа из Онкологического центра Андерсона (Техасский университет), которая изучала процесс секреции муцина уже два десятка лет. За это время они идентифицировали ключевые гены, белки и факторы, которые обеспечивают процесс секреции муцинов или как-либо влияют на него.

В данном исследовании они сосредоточились на белке синаптогнамине и комплексе SNARE, которые играют ключевую роль в передаче нервного импульса: SNARE-комплекс участвует во внутриклеточном транспорте везикул, а синаптогнамин является кальциевым сенсором. В нейронах этот комплекс регулирует транспорт везикул с нейромедиаторами, а в легких — с муцинами. Этот процесс тоже оказался кальций-зависимым.

Более того, исследователи пришли к выводу, что именно синаптогнамин-опосредованный механизм секреции муцинов был задействован в чрезмерной секреции, при высоком уровне стимуляции. Точнее, в этом случае секреция происходит с участием синаптогнамина-2 (Syt2), а за базовую муциновую секрецию отвечают другие изоформы белка.

Следовательно, блокирование активности Syt2 должно предотвратить слияние секреторных везикул с мембраной клеток, останавливая внезапное обильное высвобождение муцина, при этом не нарушая его медленную, устойчивую исходную секрецию, которая необходима для здоровья дыхательных путей.

Свою гипотезу исследователи проверили на культурах клеток и мышах. В обоих случаях ингибитор, который они разработали, снижал индуцируемую выработку муцинов. Мыши получали препарат ингаляционно, в виде аэрозоля.

Подробнее об ингибиторе Syt2: это пептид под названием SP9, содержащий модифицированные аминокислоты, которые образуют углеводородные мостики. За счет мостиков пептид сохраняет жесткую структуру, способствующую связыванию с белком-мишенью, они также повышают его стабильность. (Обычные пептиды легко теряют свою вторичную структуру в растворе.) Для более успешной доставки в дыхательный эпителий его конъюгировали с пептидами, проникающими в клетку (CPP).

Подобные сшитые пептиды — недавняя разработка, но они уже использовались в исследованиях по онкотерапии. SP9 примечателен ещё и тем, что в перспективе может стать первым подобным препаратом, который будет вводиться ингаляционно.

Разумеется, перед испытанием на людях потребуется провести еще целый ряд исследований.

Источник

Lai, Y., et al. Inhibition of calcium-triggered secretion by hydrocarbon-stapled peptides // Nature (2022). DOI: 10.1038/s41586-022-04543-1

Добавить в избранное

Вам будет интересно