Новый подход к терапии астмы протестировали на мышах

В составе секрета, который производят эпителиальные клетки дыхательных путей, есть два муцина, MUC5AC и MUC5B, экспрессия которых изменена у пациентов с астмой. Экспрессия MUC5AC при астме возрастает, экспрессия MUC5B у многих пациентов снижается, но, с другой стороны, его избыток ассоциирован с фиброзом легких. N- и С-концы муцинов богаты цистеинами, и межмолекулярные дисульфидные связи формируют гликополимеры. После секреции MUC5AC и MUC5B в норме формируют гель, который обеспечивает функционирование мукоцилиарной системы. Гиперсекреция муцинов у пациентов с астмой изменяет свойства этого геля, что способствует развитию заболеваний.

Авторы работы, опубликованной в Nature Communications, предложили терапию астматический обструкции дыхательных путей, связанной с гиперсекрецией муцинов, при помощи трис(2-карбоксиэтил)фосфина (TCEP). Это соединение разрушает дисульфидные связи.

Сначала действие вещества протестировали in vitro, используя секрет пациентов с астмой. В физиологических условиях (pH 7,4, 37°C) TCEP уменьшил размер полимерных молекул, при этом наблюдалась эффективность зависела от дозировки препарата. Также воздействие TCEP на секрет сделало его менее вязкоупругим.

Ученые проверили действие вещества на мышах с астмоподобной воспалительной реакцией, вызванной аллергеном. Анализ секрета дыхательных путей показал приближение его физических показателей к контрольной группе. Действие TCEP на мукоцилиарную систему также было дозозависимым, с заметной деполимеризацией муцинов под воздействием аэрозолей с концентрацией 50–500 мкМ. Снижение количества лейкоцитов возле поверхностей дыхательных путей после терапии подтверждало благоприятный эффект терапии.

Авторы работы предположили, что муколитическая терапия может защищать и от других астмоподобных воздушных обструкций. Когда бронхиальную обструкцию у мышей вызывали воздействием метахолина, терапия TCEP также значительно снижала закупорку дыхательных путей.

Эти результаты позволяют сделать вывод, что частичное разрушение муциновых полимеров улучшает микроструктуру секрета дыхательных путей, способствует транспорту секрета и делает дыхание более свободным. Лекарства с таким механизмом действия могут оказаться востребованными. Единственный одобренный FDA США ингаляционный муколитик, разрывающий дисульфидные связи, — N-ацетилцистеин, но он недостаточно активен при значениях pH, характерных для дыхательных путей, и высоких концентрациях муцина. Ученые предлагают рассматривать разрушение дисульфидных связей в муцинах как потенциальную стратегию терапии для людей с легочными патологиями, у которых нарушена регуляция секрета. Кроме того, деполимеризация муцинов может способствовать абсорбции других лекарственных средств: бронходилаторов, противовоспалительных средств или антибиотиков. Авторы отмечают, что необходимы дальнейшие исследования муколитических средств и потенциальных муцин-селективных соединений.