Новый путь развития возрастной деменции изучили на мышах

Отложения белка медина в сосудах мозга, согласно одной из гипотез, способствуют развитию возрастной сосудистой деменции. Немецкие ученые показали на мышиных моделях, что при вызванном мутацией недостатке белка-предшественника медина на стенках артерий не возникают амилоидные бляшки.

Credit:
123rf.com

Медин — белок-амилоид, который находят в сосудах верхней половины тела (в том числе в артериях мозга) у 97% людей европеоидной расы старше 50 лет. Медин представляет собой 50-аминокислотный фрагмент белка, который называется «EGF-фактор 8 глобул молочного жира» (Milk fat globule-EGF factor-8, MFG-E8). Основная роль MFG-E8 — участие в фагоцитозе апоптотических клеток, также он задействован в процессах неоваскуляризации. Под влиянием каких именно факторов MGF-8 фрагментируется, формируя отложения медина, пока неизвестно, но его высокая распространенность в возрастной популяции наводит на предположения о его участии в формировании сосудистых дисфункций, характерных для пожилых людей. Повышенные уровни медина были выявлены у людей с сосудистой деменцией. Однако проверить эти предположения на животных моделях до сих пор не удавалось, поскольку подходящих моделей не было.

Группа ученых из Германии обнаружила, что медин откладывается сосудах у мышей широко распространенной лабораторной линии C57BL/6J, которых часто используют для изучения патологии сердечно-сосудистой системы, биологии развития, эндокринных заболеваний. Медин человека и мыши сходны по аминокислотной последовательности, особенно в участке, отвечающем за агрегацию. Присутствие медина в сосудах стареющих грызунов было подтверждено различными методами, в том числе иммуногистохимическими, методами иммунофлуоресцентного анализа и масс-спектрометрии.

Исследователи взяли образцы тканей аорты у мышей в возрасте 2—4, 12 и 20 месяцев и показали, что концентрация MFG-E8, белка-предшественника медина, в тканях аорты значительно увеличивается с возрастом. При этом уровни MFG-E8 в крови с возрастом снижаются, то есть отложения в аорте формируются не из-за его высоких концентраций в крови. Внеклеточные агрегаты MFG-E8 или его фрагментов обнаружили также в аортах возрастных мышей дикого типа. Изучив отложения белка в мышиных сосудах, ученые подтвердили, что они имеют свойства, типичные для амилоидных агрегатов: стойкость к протеазам, нерастворимость в водных буферах.

Сравнив содержание MGF-8 в тканях мозга людей и мышей, авторы обнаружили, что уровень белка в мозге возрастных мышей растет примерно так же, как у людей.

Вклад медина в развитие сосудистой дисфункции оценивали по динамике сужения и расширения сосудов. При механической стимуляции задней конечности мыши ее артерии быстро расширяются, после чего медленно суживаются. Однако у возрастных мышей расширение происходило гораздо медленней, чем у более молодых. При этом у генномодифицированных мышей с отсутствующим C2 доменом MFG-E8 (что препятствовало синтезу медина) агрегаты медина не образовывались и сосудистая дисфункция не развивалась.

Пока не очень понятно, через какие именно механизмы реализуется влияние медина на эластичность сосудов, происходит ли это независимо или в связи с другими известными механизмами развития сосудистой дисфункции. Ранее высказывались предположения, что он оказывает токсическое воздействие на гладкомышечные клетки сосудистой стенки, однако в этом исследовании не выявлено уменьшения количества гладкомышечных клеток в сосудах, пораженных отложениями медина. Тем не менее авторы полагают, что влияние медина на сосудистую дисфункцию доказано. В таком случае, предупредив формирование отложения медина, можно сохранить нормальные функции сосудов и в пожилом возрасте, и стоит рассмотреть MFG-E8 как терапевтической мишенью для новых препаратов против сосудистой деменции.

Источник

Degenhardt K., et al. // Medin aggregation causes cerebrovascular dysfunction in aging wild-type mice. // Proceedings of the National Academy of Sciences, 2020; 202011133 DOI: 10.1073/pnas.2011133117

Добавить в избранное

Вам будет интересно