Обнаружено уязвимое место у лекарственно-устойчивых опухолей легкого

Немелкоклеточный рак легкого — крайне опасное онкологическое заболевание с высокой смертностью. Недавно для его лечения стали успешно применяться ингибиторы EGFR — рецептора эпидермального фактора роста, обладающего тирозинкиназной активностью. Однако во многих случаях к этим ингибиторам развивается устойчивость, и заболевание прогрессирует. Были созданы ингибиторы новых поколений, способные эффективно воздействовать на мутантные формы рецептора, но опухоли со временем приобретали резистентность и к ним, несмотря на то, что активность EGFR была блокирована. Исследования не выявили генетически детерминированного драйвера вторичной резистентности, в частности, не было обнаружено новых мутаций в EGFR. Более того, была продемонстрирована обратимость данного типа резистентности на фоне отмены ингибитора EGFR.

Механизм обратимой резистентности может быть связан с какими-то изменениями структуры или уровня продукции белков, опосредующих прогрессию опухоли. Авторы статьи, опубликованной в Nature Medicine, исходили из предположения, что при различных опухолевых процессах активируются общие пути повышения выживаемости клеток. Они исследовали эффект синергии ингибиторов EGFR третьего поколения (рокилетиниба и осимертиниба) и 94 других противоопухолевых ингибиторов. Значительный синергетический эффект был обнаружен для ингибитора сериновой протеинкиназы Аврора А (как и другие киназы ее класса, она локализована в центросомие и играет важную роль в регуляции митоза). И наоборот, оверэкспрессия этой киназы приводила к развитию резистентности.

Активация Авроры А происходит путем ее фосфорилирования (в том числе, автофосфорилирования) в определенном сайте. Эта киназа может активироваться на фоне повышения продукции белка TPX2. Он связывается с Авророй А и защищает сайт фосфорилирования от действия фосфатаз, в результате белок сохраняет постоянную активность. В опухолевых клетках действительно наблюдалась повышенная продукция TPX2. По невыясненным в настоящий момент причинам TPX2 в резистентных клетках локализуется не в ядре, а в цитоплазме. Это важно, поскольку в ядре его разрушает сложный белковый комплекс, запускающий анафазу, а в цитоплазме он остается интактным.

Хотя механизм изменения локализации TPX2 выяснен не был, события, приводящие к резистентности вследствие активации Авроры А, удалось реконструировать. Ингибирование протеинкиназной активности EGFR включает апоптоз через посредство белка BIM (Bcl-2-подобный белок 11): дефосфорилированный BIM запускает каскад событий, приводящих к индукции клеточной смерти. В здоровых и лекарственно-чувствительных опухолевых клетках Аврора А фосфорилирует BIM в строго определенный промежуток времени, блокируя индукцию апоптоза только во время клеточного деления. В резистентных клетках активная фосфорилированная форма этой киназы постоянно продуцируется в больших количествах. Таким образом, при гиперактивации Авроры А в опухоли основной механизм гибели клеток под действием ингибиторов EGFR оказывается обойденным, и фосфорилированный BIM обеспечивает развитие ненаследуемой резистентности.

Дальнейшая работа показала тождественность механизма резистентности в клеточных линиях и в ксенографтах опухолей пациентов, перевитых мышам. Более того, авторы установили, что в большинстве изученных ими случаев именно оверэкспрессия TPX2 была причиной устойчивости немелкоклеточного рака легких к ингибиторам EGFR. Поэтому TPX2 может служить маркером развития резистентности.

Руководитель работы Сурав Бандиопадхуай (Калифорнийский университет, Сан-Франциско) выразил надежду, что эта работа оживит интерес фармкомпаний к ингибиторам клеточного цикла, таким как ингибиторы Авроры. «Мы верим, что этот класс молекул имеет невероятный эффект при комбинации с другими таргетированными терапиями, не так, как эти ингибиторы тестировались в ретроспективе».