Обнаружены четыре гена, отвечающие за резистентность опухолей к химиотерапии

В журнале Molecular Cancer опубликовали исследование, посвященное механизмам резистентности опухолей к терапии. Множественная устойчивость раковых клеток к химиотерапевтическим препаратам сильно осложняет лечение пациентов с плоскоклеточным раком головы и шеи (HNSCC). Когда исследователи обнаружили ряд генов, ассоциированных с этой устойчивостью, то оказалось, что сайленсинг этих генов снижал или полностью устранял резистентность опухолевых клеточных линий к химиотерапии.

Всего авторы исследования обнаружили 10 генов множественной лекарственной устойчивости опухолей, четыре из которых (TOP2A, DNMT1, INHBA и NEK2) встречались в когорте пациентов с плоскоклеточным раком головы и шеи. Чтобы это выяснить, ученые провели метаанализ базы данных и идентифицировали гены, дифференциально экспрессируемые при плоскоклеточном раке головы и шеи. Всего в этом анализе было выявлено 40 генов, экспрессию которых затем измерили методом RT-qPCR в десяти клеточных линиях HNSCC и в нормальных кератиноцитах полости рта. Для 28 из 40 генов подтвердили дифференциальную экспрессию в раковых клетках. Эти гены участвуют в регуляции ремоделирования матрикса, иммунной модуляции, пролиферации и дифференциации клеток, обновлении стволовых клеток, эпигенетическом программировании и геномной нестабильности.

Далее ученые выбрали три клеточные линии: предракового состояния (SVpgC2a), трансформированного никотином злокачественного новообразования (SVFN8) и плоскоклеточного рака головы и шеи (CaLH2). Для каждой клеточной линии они вывели штаммы, устойчивые к цисплатину, 5-фторурацилу, паклитакселу и доцетакселу.  Далее каждый резистентный штамм, а также клетки дикого типа, обрабатывали соответствующими препаратами и анализировали экспрессию выявленных ранее 28 генов. Такой анализ позволил идентифицировать четыре гена (TOP2A, DNMT1, INHBA и NEK2), которые наиболее активно экспрессировались и отвечали за устойчивость клеток к лекарственным препаратам. Эти же гены проявляли повышенную активность в раковых клетках, полученных от пациентов с плоскоклеточным раком головы и шеи.

Чтобы проверить, действительно ли эти гены отвечают за хеморезистентность, ученые подавляли их экспрессию с помощью малых интерферирующих РНК (siRNA). В клетках линий SVFN8 и SVpgC2a сайленсинг TOP2A и NEK2 делал все штаммы восприимчивыми к лекарственным препаратам. Сайленсинг DNMT1 подавлял устойчивость клеток только к препаратам паклитаксел и доцетаксел, а сайленсинг INHBA делал клетки чувствительными к цисплатину и паклитакселу. Подавление генов INHBA и NEK2 в клетках CaLH2 возвращало чувствительность к препаратам у всех резистентных штаммов этой линии.

Авторы исследования также оценили прогностический потенциал этих четырех генов и обнаружили, что INHBA связан с плохим прогнозом при 16 типах рака, в том числе при плоскоклеточном раке головы и шеи. Также с плохим прогнозом оказались связаны NEK2, TOP2A и DNMT1 в 9 (82%), 7 (64%) и 3 (38%) типах рака соответственно. Для плоскоклеточного рака головы и шеи прогностической ценностью обладали только гены NEK2, TOP2A, и INHBA, но не DNMT1.

Помимо сайленсинга генов при помощи siRNA ученые исследовали и другие подходы. Они обнаружили, что фитотоксин сиродесмин А и противоопухолевый препарат карфилзомиб снижают активность генов INHBA и NEK2 в клетках плоскоклеточного рака головы и шеи, делая их чувствительными к цисплатину. Однако механизмы такого воздействия пока неясны и требуют дальнейших исследований.

Проведенное исследование раскрывает гены, ответственные за резистентность опухолей к химиотерапевтическим препаратам и затрагивает возможный путь решения этой проблемы. Эти результаты, как утверждает доктор Муй-Тек Тех (Muy-Teck Teh), старшего автора исследования и сотрудника Лондонского университета королевы Марии, «многообещающий шаг к тому, чтобы в будущем пациенты с онкологией получали персонализированное лечение, основанное на их генах и типе опухоли, что обеспечит лучшую выживаемость и исход терапии».

Цитата по пресс-релизу

Обнаружено уязвимое место у лекарственно-устойчивых опухолей легкого