Обновлен список редких мутаций, ассоциированных с ожирением

Ожирение — распространенная и комплексная патология, представляющая одну из самых острых проблем современного здравоохранения. Оно ассоциировано с множеством хронических заболеваний и миллионами преждевременных смертей ежегодно. Считается, что решающую роль в развитии ожирения играет образ жизни (питание и физическая активность), однако роль генетических факторов изучена еще не полностью. При этом основные крупные исследования генетики ожирения фокусировались на людях европейского происхождения, что не только ограничивает объем получаемой информации, но и снижает эффективность и экстраполируемость персонализированных подходов к лечению. Для решения этой проблемы двое ученых из США использовали более гетерогенную когорту — All of Us, — включив ее в анализ наряду с данными из UK Biobank.

В работу вошли данные более 839 тысяч человек, охватившие шесть этнических групп. Авторы уделили особое внимание репрезентации неевропейских популяций. В первую очередь они анализировали редкие укорачивающие мутации (protein truncating variants, PTV), которые, как правило, приводят к синтезу нефункциональных белков.

Исследователи выявили 13 генов, статистически значимо ассоциированных с увеличением ИМТ. Для 8 из них — MC4R, SLTM, APBA1, UBR3, BSN, PCSK1, UBR2 и BLTP1 — ранее уже была продемонстрирована связь с избыточным весом и ожирением. Еще 5 генов (RIF1, YLPM1, GIGYF1, SLC5A3 и GRM7) попали в поле зрения ученых впервые, при этом размер эффекта оказался сопоставим с ранее известными «генами ожирения». Особенно выделялся YLPM1 — его патогенные варианты в примерно равной степени были ассоциированы с повышением ИМТ в различных этнических группах (ранее столь же универсальными считались MC4R и SLTM). Для генов RIF1, GIGYF1, SLC5A3, GRM7, APBA1, PCSK1 и BLTP1 вклад в европейской популяции был значительно выше, чем в остальных. Анализ также показал, что большинство вариантов, повышающих риск ожирения, специфичны для популяции, что затрудняет прямое сопоставление между группами и подчеркивает необходимость использования гетерогенных баз данных. Кроме того, оказалось, что влияние редких и «более патогенных» и распространенных, но «менее патогенных» генетических вариантов суммируется.

Интересно, что большинство генов, ассоциированных с избыточным весом и ожирением, экспрессируются преимущественно в головном мозге, что подтверждает ключевую роль центральной нервной системы в контроле массы тела. Некоторые из них, такие как GRM7 и GIGYF1, участвуют в регуляции нейронных сигнальных путей и энергетического обмена, а также ассоциированы с нарушениями нервно-психического развития. Еще один — YLPM1 — ассоциирован с биполярным аффективным расстройством. Исходя из этого, ученые внесли поправку на прием антипсихотиков и антидепрессантов, которые могут способствовать увеличению массы тела, однако это не повлияло на результат. В целом полученные данные говорят о том, что единые молекулярные механизмы могут влиять как на мозговую активность, так и на склонность к набору веса.

Ученые также проанализировали ассоциацию этих генов с другими заболеваниями. Люди с патогенными вариантами в BSN, GIGYF1, SLTM и SLC5A3 имели повышенный риск сахарного диабета 2 типа. У носителей PTV в гене BSN также был выявлен повышенный риск гипертонической болезни и сердечной недостаточности. Мутации в GIGYF1 были ассоциированы со снижением функции щитовидной железы и хронической болезнью почек, а в SLTM и SLC5A3 — с гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью. Наконец, помимо психических расстройств, мутации YLPM1 – оказались связаны с желчнокаменной болезнью.

Чтобы наметить направления дальнейшего изучения патогенетических механизмов, исследователи также оценили, как редкие варианты влияют на протеом крови. Мутации SLTM, GIGYF1 и BLTP1 ассоциировались с изменением уровня нескольких белков, связанных с воспалительным ответом и другими процессами. Например, у носителей мутаций в SLTM повышался уровень печеночного сигнального белка LECT2, известного своей связью с ожирением.

Несмотря на крупную выборку, авторы признают, что даже объединенные данные UK Biobank и All of Us пока не обеспечивают достаточную статистическую мощность для неевропейских популяций. Ни по одному из генов не был достигнут порог значимости исключительно в этих группах, что свидетельствует о необходимости дальнейшего расширения генетических исследований среди представителей народов Африки, Азии, Южной и Северной Америки.


Новый полигенный индекс риска точнее предсказывает развитие ожирения