Окислительный стресс при недосыпе вызывается избытком D-серина

Хроническое недосыпание, или депривация сна, приводит к серьезным последствиям, включающим метаболические расстройства, воспаление, снижение когнитивных функций и сокращение продолжительности жизни. Недавние исследования показали, что одна из причин этого — накопление активных форм кислорода (АФК) в кишечнике. Однако механизмы, связывающие недосып и окислительный стресс в кишечнике, до сих пор были неизвестны. Одним из предполагаемых регуляторов этого процесса стал D-серин — аминокислота, синтезируемая серинрацемазой (SR) из L-серина. D-серин служит коактиватором NMDA-рецепторов, и уже показана его связь с регуляцией сна. Кроме того, эта аминокислота синтезируется в кишечных энтероцитах (EC), и группа ученых из Китая предположила, что именно она может быть ключевым медиатором между нарушением сна и АФК-накоплением в кишечнике.

В качестве модели авторы выбрали мушек Drosophila melanogaster, подвергая их длительному лишению сна с помощью термогенетической активации нейронов (через канал TrpA1) или механических вибраций. Для проверки роли D-серина исследователи провели нокаут отдельных генов — серинрацемазы и оксидазы D-аминокислот (DAAO), которая расщепляет D-серин.

Нокаут серинрацемазы предотвращал накопление АФК в кишечнике и увеличивал продолжительность жизни при недосыпании, в то время как нокаут DAAO усугублял эти эффекты. Добавление D-, но не L-серина в пищу также резко сокращало продолжительность жизни мушек. Оптогенетическая активация энтероцитов, экспрессирующих серинрацемазу, способствовала накоплению АФК в кишечнике, тогда как активация SR-нейронов в мозге — нет, что указывает на первичную роль энтероцитов.

Также авторы проанализировали сигнальные пути между мозгом и кишечником. Они установили, что D-серин синтезируется энтероцитами в ответ на сигналы от нейронов, регулирующих сон, — нейромедиаторами, в частности, служат ГАМК и ацетилхолин. Они активируют серинрацемазу. Полученные данные указывают на существование обратной связи: кишечный D-серин воздействует на рецепторы NMDAR1, вовлечtнные в регуляцию потребности спать. Нокаут NMDAR1 предотвращал накопление АФК и устранял пагубное воздействие D-серина, несмотря на высокие уровни этой аминокислоты.

Метаболомный анализ выявил, что депривация сна усиливает метаболизм пирувата и интенсивность цикла Кребса в митохондриях энтероцитов, и это сопровождается накоплением АФК. Также при недосыпе у мух нарушались функция пероксисом и метаболизм жирных кислот. Ингибирование пируватного транспортера митохондрий с помощью малой молекулы предотвращало накопление АФК и увеличивало продолжительность жизни мушек, что подтверждает роль D-серина в активации окислительного стресса через усиление митохондриального метаболизма.

Таким образом, авторы продемонстрировали, что D-серин, вырабатываемый в кишечнике в ответ на сигналы от мозга при недосыпании, играет ключевую роль в накоплении АФК, снижении двигательной активности и сокращении продолжительности жизни у плодовых мушек. Эти эффекты опосредованы метаболической активацией энтероцитов и передачей сигнала через рецептор NMDAR1. Работа подчеркивает важность D-серина как метаболического индикатора депривации сна и указывает на мишени, через которые можно повлиять на последствия хронического недосыпания.

Сутки без сна нарушают баланс субпопуляций моноцитов