Опухолевые клетки повреждают собственную ДНК, чтобы выжить после лучевой терапии

Опухолевые клетки развивают резистентность к различим видам лечения, в том числе к радиотерапии. Это значительно затрудняет контроль опухолевого роста в клинике, при этом молекулярная природа устойчивости к радиотерапии все еще не изучена.

Международная группа ученых под руководством Клауса Сторгаарда Соренсона из Центра биотехнологических исследований и инноваций в Копенгагенском университете (Дания) проследила развитие резистентности опухолевых клеток к радиационному облучению. Ученые использовали клеточные линии остеосаркомы и колоректальной карциномы человека, иммортализованные фибробласты, а также ксенографтную мышиную модель.

После генотоксического воздействия радиации опухолевые клетки останавливают свой цикл в премитотической фазе G2. Ученые показали, что регулятором контрольной точки G2 в опухолевых клетках может быть эндогенная нуклеаза CAD. Ранее CAD ассоциировали с фрагментацией ДНК во время апоптоза, но не с контролем клеточного цикла. Чтобы определить локусы опухолевой ДНК, в которую CAD вносит разрывы при облучении, авторы работы применили GLOE-seq — NGS-технологию, позволяющую картировать OH-группы на 3’-концах ДНК-цепи. Присутствие этой группы свидетельствует о разрыве. Ученые обнаружили, что в течение 24 часов после облучения увеличивается количество одноцепочечных разрывов в сайтах связывания CTCF, который регулирует трехмерную организацию хроматина.

Несмотря на то, что разрывы ДНК обычно негативно влияют на клетку, в данном случае они, наоборот, способствуют выживанию. Множественные эндогенные разрывы ДНК удерживают клетку на контрольной точке G2, предотвращая преждевременный митоз. Клетки не торопясь «чинят» ДНК от значительных повреждений, возникших после облучения, и менее критичных, но многочисленных, индуцированных нуклеазой CAD. При дефиците CAD чувствительность опухолевых клеток к радиации увеличивалась: клетка начинала делиться с поврежденной ДНК и погибала. Интересно, что у незлокачественных клеток CAD-опосредованный механизм защиты от радиации отсутствует, так как в норме повреждение ДНК приводит к остановке клеточного цикла в фазе G1 под действием белков p53 и pRB.

Таким образом, ученые открыли механизм устойчивости к радиации, специфичный для клеток опухоли. По мнению авторов, контрольная точка G2 в перспективе может стать мишенью для повышения эффективности радиотерапии.