Опухоли, содержащие большее число мутаций, лучше поддаются иммунотерапии

Исследование реакции больших групп пациентов с различными опухолями на терапию ингибиторами контрольных точек иммунной системы показало: большие шансы на ремиссию, выживание и излечение имеют те, у кого в геноме опухоли обнаружено максимальное число мутаций. Результаты оказались верны для различных типов злокачественных новообразований и могут положить начало новым прогностическим методам в онкологии.

Изображение:
molekuul_be | Shutterstock.com

Иммунотерапия злокачественных опухолей — новейший и один из наиболее эффективных методов лечения. Можно утверждать, что это если не первый, то один из первых подходов к лечению рака, используя который удалось добиться многочисленных стойких ремиссий, часто у пациентов, считавшихся безнадёжными. К сожалению, далеко не все виды опухолей и не все пациенты могут быть излечены иммунотерапией. Поэтому исследователи прилагают значительные усилия не только для повышения эффективности иммунотерапии, но и для понимания принципов, согласно которым одни виды опухолей поддаются иммунотерапии, а другие — устойчивы к ней.

Исследователи анализировали эффективность терапии опухолей, несущих разную мутационную нагрузку, ингибиторами контрольных точек иммунитета (ИКИ). Всего в исследовании приняло участие 1662 пациента, которых лечили ИКИ, и 5374, подвергавшихся другой терапии. В исследовании участвовали пациенты с различными типами опухолей. Отличались и применявшиеся ИКИ (7 различных типов моноклональных антител, применявшихся в моно- и комбинационной терапии). Объединяло большинство случаев то, что терапии подвергали IV стадию опухоли, трудноизлечимую традиционными методами. Анализ мутаций также проводился единообразно — методом MSK-IMPACT, детектирующим мутации в 468 потенциальных онкогенах в сравнении с исходным генотипом каждого исследуемого. Единообразие технологии детекции и возможность сравнения исходных и мутантных генов внутри образца очень важны для последующего статистического анализа.

Выяснилось, что в среднем около 20% пациентов с наибольшим числом мутаций в различных типах опухолей (определённых гистологически) имеют повышенные шансы на выживаемость в результате терапии ИКИ. Этот показатель не изменялся даже тогда, когда из выборки удаляли пациентов с меланомой и NSCLC — опухолями, известными чувствительностью к терапии ИКИ. Исключение составили пациенты с глиомой — здесь связи между числом мутаций в онкогенах и выживаемостью не наблюдалось. Наконец, при терапии ИКИ, длительность периода ремиссии также зависела от числа мутаций в геноме опухоли. У контрольных пациентов, не получавших ИКИ, выживаемость не зависела от мутационной нагрузки. Эти данные указывают на статистически значимое повышение эффективности действия ИКИ в случае опухолей с высоким уровнем мутаций.

Интуитивно можно себе представить, что большее число мутаций в опухоли приводит к формированию расширенного набора аутоантигенов, являющихся мишенями для атаки Т-клеток. Однако систематическое исследование с вовлечением больших групп пациентов и использованием унифицированной методики проведено впервые. Анализ 3% экзома оказался достаточен для установления общей для многих видов опухолей связи между успехом терапии ИКИ и мутационной нагрузкой опухолевой ДНК. Описанное исследование охватывает наибольшую на данный момент группу пациентов, подвергнутых иммунотерапии ИКИ. Однако, пороговые значения мутационной нагрузки, при которых можно спрогнозировать успех применения ИКИ, могут существенно варьировать в зависимости от типа опухоли. Поэтому для использования полученных данных в клинике, предварительно необходим расширенный анализ отдельно взятых типов опухолей по аналогии с описанным выше глобальным исследованием. Учитывая высокую стоимость, высокую токсичность и, одновременно, высокую в ряде случаев эффективность терапии опухолей с использованием ИКИ, такое исследование представляется более чем оправданным.

Источник

Samstein, R. M., et al. // Tumor mutational load predicts survival after immunotherapy across multiple cancer types. // Nature Genetics. (2019). DOI:10.1038/s41588-018-0312-8
Добавить в избранное

Вам будет интересно