Организм хозяина отслеживает сигналы чувства кворума патогенных бактерий

Бактериям свойственно так называемое чувство кворума — молекулярные сигналы, с помощью которых клетки обмениваются информацией о плотности популяции. Патогенные бактерии используют чувство кворума, чтобы скоординировать атаку на организм хозяина. В частности, этим широко пользуется такой распространенный и опасный патоген, как Pseudomonas aeruginosa, борьбу с которым осложняет его способность быстро адаптироваться к меняющимся условиям, опираясь в том числе на сигналы чувства кворума.

Ранее было показано, что арил-гидрокарбоновый рецептор (AhR) хозяйской клетки способен напрямую распознавать феназины — сигнальные молекулы чувства кворума P. aeruginosa, что позволяет организму хозяина следить за развитием инфекции. Работа, опубликованная в Science, посвящена более подробному изучению роли этого рецептора в регуляции иммунного ответа на поведение патогенов.

Ряд опытов, проведенных на культуре человеческих клеток, а затем и in vivo на животных моделях, позволил установить механизм, с помощью которого организм хозяина отслеживает атаку патогенных бактерий.

AhR — это высококонсервативный лиганд-зависимый фактор транскрипции, способный связывать феназины в качестве лиганда. В опыте на клеточной модели использовали культуры макрофагов и пневмоцитов II типа, несущих люциферазную репортерную систему под контролем AhR. Клетки инфицировались P. aeruginosa, отобранными из бактериальных культур на разных стадиях роста (от ранней до поздней логарифмической). Сильнее всего активировали AhR бактерии в поздней логарифмической фазе. При этом доля инфицированных клеток была примерно одинаковой во всех случаях. Аналогичные данные по активации AhR были получены для бесклеточных супернатантов культур P. aeruginosa. Это свидетельствует о том, что активация происходит за счет распознавания сигнальных молекул, которые присутствуют в культуральной жидкости и накапливаются в процессе роста бактерий.

Следующим шагом были эксперименты на рыбках Danio rerio. Известно, что этот вид экспрессирует три изоформы AhR, одна из которых (AhR2) отвечает за распознавание токсичных лигандов и активирует экспрессию гена cyp1a (один из вариантов цитохрома P450). Экспрессия cyp1a повышается в ответ на контакт рыбки с бактериями.

Личинки данио-рерио погружали в суспензию бактерий разных фаз роста либо в культуральную жидкость, а затем анализировали уровень экспрессии cyp1a в организме рыбки. Результаты согласуются с полученными на клеточной модели данными: более поздняя фаза бактериального роста соответствует более интенсивной экспрессии cyp1a. При этом ингибитор AhR блокировал индукцию экспрессии cyp1a в ответ на феназины, выделяемые P. aeruginosa, что подтверждает главную роль AhR в запуске этого пути.

Еще одно экспериментальное подтверждение роли AhR было получено на мышиной модели. Мышей дикого типа либо дефицитных по гену AhR заражали штаммом P. aeruginosa с высоким уровнем экспрессии пиоцианина. Иммунный ответ у мышей без AhR был менее интенсивным.

Таким образом организм хозяина определяет степень тяжести инфекции, основываясь на концентрации сигнальных молекул чувства кворума патогенов, и активирует защитные механизмы соразмерно уровню угрозы.